【摘要】目的：探讨桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤对异位妊娠患者的影响。方法：回顾性选取2018年1月—2022年12月北京怀柔医院收治的80例异位妊娠患者作为研究对象。根据治疗方案的不同将其分为对照组（38例）及联合组（42例）。对照组给予甲氨蝶呤注射液，联合组在对照组基础上给予桃红四物汤加味治疗。比较两组临床疗效，时间指标及治疗前、治疗15 d后血清学指标，生殖潜能。结果：联合组临床疗效优于对照组，总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组包块吸收时间和血清β-绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotophin，β-hCG）恢复正常时间均明显早于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗15 d后，两组抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平降低，谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）及血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平均升高，联合组AMH水平高于对照组，ALT及BUN水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组随访1年再次宫内妊娠率明显高于对照组，未孕率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤能够提高异位妊娠疗效，促进患者包块缩小及血清β-hCG下降，有助于减轻卵巢功能及肝肾功能损伤，并提高患者生殖潜能。

　　【关键词】桃红四物汤甲氨蝶呤异位妊娠生殖潜能血清指标

　　异位妊娠即宫外孕，指的是孕卵于子宫外着床发育的一种异常妊娠过程[1]。异位妊娠患者输卵管破裂或流产前一般无明显症状，部分患者可出现停经、阴道出血、腹痛等症状，破裂后可引起腹部剧痛及严重阴道出血，并可导致休克，危害性极大[2]。近年来，血清β-绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotophin，β-hCG）临床监测技术及B超等诊断技术不断发展和进步，使得异位妊娠的早期诊断成为可能[3]。虽然手术是目前临床治疗异位妊娠的最常用方法，但是该疗法可导致较明显的手术创伤。对于输卵管未破裂的异位妊娠患者，可考虑采用药物保守治疗[4]。甲氨蝶呤是一种抗肿瘤药物，对于异位妊娠的治疗也有一定疗效，该药物具备良好的杀胚效果，但对于患者后续包块吸收及输卵管功能的恢复并无明显促进作用[5]。在治疗异位妊娠的过程中，传统中医药治疗方法逐渐受到关注。桃红四物汤是一种常用于妇科疾病的中药方剂，具有活血化瘀、调经止痛的功效[6]。然而，关于桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤对异位妊娠患者生殖潜能及血清指标水平的影响，目前尚缺乏系统的研究和分析。因此，本研究旨在探讨桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤治疗异位妊娠患者的临床效果，以及对患者生殖潜能和血清指标水平的影响，为临床治疗提供更为科学和有效的参考依据，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性选取2018年1月—2022年12月北京怀柔医院收治的80例异位妊娠患者作为研究对象。纳入标准：诊断为异位妊娠，临床诊断符合《妇产科学（第8版）》[7]中相关标准，并通过B超等临床检查确认；符合药物保守治疗条件：输卵管未出现破裂，同时附件包块最大直径不超过4 cm；β-hCG不超过1 000 U/L；伴有阴道不规则流血；存在明确停经史。排除标准：对研究中所用药物存在过敏反应或使用禁忌证；凝血功能及肝肾功能存在障碍；入组时伴有急性腹腔内出血体征；并发子宫颈癌或其他恶性肿瘤；精神障碍或患精神性疾病；合并生殖道畸形或严重感染；入组前1个月曾使用激素类药物。根据治疗方案的不同将其分为对照组（38例）及联合组（42例）。对照组年龄18~38岁，平均年龄（27.87±3.09）岁；停经时间最短36 d，最长60 d，平均停经时间（42.90±5.23）d；孕次1~5次，平均孕次（2.76±1.04）次；附件包块直径最小1.80 cm，最大3.86 cm，平均附件包块直径（2.76±0.30）cm。联合组年龄20~40岁，平均年龄（28.24±3.52）岁；停经时间最短38 d，最长63 d，平均停经时间（43.90±4.87）d；孕次1~5次，平均孕次（2.90±1.15）次；附件包块直径最小1.20 cm，最大3.96 cm，平均附件包块直径（2.81±0.34）cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本次研究获得医院医学伦理委员会审批，患者及家属对研究知情同意。

　　1.2方法

　　对照组给予甲氨蝶呤注射液（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20234254，规格：2 mL︰50 mg）治疗。按照1次/d，每次给予50 mg/m2，肌肉注射治疗，每隔3 d复查1次患者血清β-hCG水平，对于血清β-hCG水平尚未恢复正常者继续进行同等剂量甲氨蝶呤注射治疗，直至其血清β-hCG水平恢复至正常。

　　联合组在对照组基础上给予桃红四物汤加味治疗。组方：当归、炒苍术及熟地黄各15 g，紫草、白芍、莪术各10 g，益母草及桃仁各9 g，川芎8 g，红花6 g。气虚者，加黄芪12 g，党参15 g；有活动性出血者加田七粉20 g，蜈蚣3条。将药材以400 mL清水煎煮至剩余200 mL药汁，叮嘱患者按照2次/d于早晚温服，持续用药15 d。

　　1.3观察指标及评价标准

　　（1）临床疗效：参考《中药新药临床研究指导原则》[8]进行疗效评估，显效为治疗后血清β-hCG水平下降，B超检查提示附件包块全部吸收或缩小>75%；有效为治疗后血清β-hCG水平下降，B超检查提示附件包块缩小50%~75%；无效为不符合上述标准。总有效率=显效率+有效率。（2）时间指标：统计两组包块吸收时间和血清β-hCG恢复正常时间。（3）血清学指标：比较两组治疗前、治疗15 d后血清学指标。采集患者清晨空腹静脉血5 mL，予以3 000 r/min（离心半径=10 cm）离心处理10 min，获取血清待检，通过全自动化学发光分析仪（生产厂家：广州市进德生物科技有限公司，型号：HomoG 100），以酶联免疫吸附测定法及河南美凯生物科技有限公司提供的试剂盒检测患者血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；同时通过连续检测法检测患者血清谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）水平；使用靛酚蓝比色法检测患者血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。

　　（4）生殖潜能：观察两组随访1年再次妊娠情况，根据电话或复诊方式统计再次妊娠患者中的宫内妊娠与异位妊娠人数。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计量资料经S-W检验满足正态分布规律，以（x-±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组临床疗效比较

　　联合组临床疗效优于对照组，总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组时间指标比较

　　联合组包块吸收时间和血清β-hCG恢复正常时间均明显早于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前、治疗15 d后血清学指标比较

　　治疗前，两组AMH、ALT及BUN水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗15 d后，两组AMH水平降低，ALT及BUN水平均升高，联合组AMH水平高于对照组，ALT及BUN水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

　　2.4两组生殖潜能比较

　　联合组随访1年再次宫内妊娠率明显高于对照组，未孕率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

　　3讨论

　　本次研究发现，与单纯甲氨蝶呤治疗相比，桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤治疗取得的治疗总有效率明显更高。甲氨蝶呤能够对二氢叶酸还原酶进行靶向抑制，使细胞丧失活性，从而破坏和阻碍受精卵DNA的合成，达到杀灭胚胎的目的[9-10]。同时，妊娠期间滋养细胞会持续增殖，而甲氨蝶呤能够对妊娠滋养细胞的增殖过程进行有效抑制，进一步破坏绒毛，加速胚胎组织的坏死及脱落[11]。然而，单纯使用甲氨蝶呤治疗所能发挥的作用机制仍相对较单一，不利于提高疗效。中医将异位妊娠纳入“腹痛”等范畴，认为血瘀少腹、不通则痛是导致该病的主要病机，主张予以活血化瘀及消癥治疗[12-13]。桃红四物汤源于《医宗金鉴·妇科心法要诀》，其中的熟地黄能够止血滋阴，具备补益精髓的功效；炒白芍除了能够平肝止痛外，还能够养血调经，发挥敛阴止汗的作用；当归能够起到补血行血的作用；川芎兼具祛风止痛及活血行气之功效；莪术可消积止痛，并发挥破血行气之功用；益母草不但能够调经消水，而且有助于活血化瘀；炒苍术能够燥湿健脾；熟地黄补血滋阴，并可达到填精益髓的目的；紫草活血凉血。同时，对于气虚者增加黄芪和党参能够有效补气；活动性出血者增加田七粉能够止血散瘀，而蜈蚣有助于杀灭胚胎、解毒散结、通络止痛。方中诸药调和，可发挥活血化瘀、调经止痛的功效，可以调理女性身体的阴阳平衡，促进血液循环，发挥抗早孕及致流产的作用，从而提高疗效。王苏[14]研究发现，桃红四物汤联合常规西药用于异位妊娠治疗取得的总有效率明显高于单一常规西药（甲氨蝶呤联合米非司酮）治疗，虽然该研究中对照组的治疗方式与本研究有一定差异，但仍能够在一定程度上证实桃红四物汤联合西药治疗可促进异位妊娠疗效的提高。

　　本次研究显示，联合组的包块吸收时间和血清β-hCG恢复正常时间相较于对照组均明显更早。单一甲氨蝶呤治疗仅针对异位妊娠本身，缺乏对患者整体身体状况的调理作用[15]。桃红四物汤加味结合甲氨蝶呤具有综合调理作用，可以调理女性身体的阴阳平衡，促进血液循环，改善子宫内环境，有助于加速包块吸收和血清β-hCG的恢复。桃红四物汤中的川芎及桃仁均属于活血化瘀类药物，能够对血小板聚集过程进行抑制，促进微循环改善，从而抑制包块的形成。而益母草中的益母草碱能够兴奋子宫血管，增强输卵管平滑肌收缩，进而加速子宫内膜创伤恢复与再生，有利于促进药流后绒毛及蜕膜组织、滋养细胞等彻底脱离患者子宫壁，加速血清β-hCG恢复正常。李盼盼[16]研究指出，桃红四物汤结合甲氨蝶呤可防止输卵管妊娠患者腹腔镜手术后出现持续异位妊娠，同时桃红四物汤可缩短hCG转阴时间，该研究中患者接受腹腔镜手术治疗，与本研究治疗方式不同，但均属于对异位妊娠患者的中西医结合治疗，能够说明桃仁四物汤对hCG转阴具有促进作用。

　　本次研究发现，较之对照组，两组治疗15 d后的血清AMH低于治疗前，ALT及BUN水平均高于治疗前，但联合组AMH高于对照组，ALT及BUN水平低于对照组。AMH是由卵巢中的卵泡细胞产生的激素，它可以反映卵巢的储备量和功能状态[17]。胡淑娟等[18]研究发现，异位妊娠患者可出现血AMH水平异常降低，经药物治疗有效组的AMH水平较无效组高。ALT是一种常见的肝功能指标，BUN是肾功能的指标之一。对于异位妊娠患者而言，药物治疗等可能会对卵巢功能与肝肾功能产生影响，观察AMH、ALT及BUN变化可以帮助评估卵巢功能及肝肾功能。甲氨蝶呤是一种细胞毒药物，可能对卵巢产生不利影响。桃红四物汤具有滋补血气、调理月经的作用，有助于改善女性的生殖系统功能。在治疗过程中，桃红四物汤价位治疗可能有助于调节内分泌，保护卵巢功能，减缓甲氨蝶呤对卵巢的不良影响，从而延缓AMH的下降。黄亭等[19]研究发现，甲氨蝶呤导致的肝损伤较早，具备可逆性，其中5 d连续使用甲氨蝶呤与合并使用致肝功能异常药物更容易造成肝损伤，建议强化肝功能监测，合理选择治疗方案。桃红四物汤在中医理论中有补益气血、调理肝肾的作用，可能有助于调节患者的肝肾功能，减少甲氨蝶呤对肝肾的不良影响，从而减少ALT和BUN水平的升高。

　　本次研究显示，联合组随访1年的再次宫内妊娠率明显高于对照组。桃红四物汤结合甲氨蝶呤具有综合调理作用，不但能够提高异位妊娠疗效，而且对女性身体的阴阳平衡具有良好的调节作用，可改善血液循环及患者子宫内环境，从而提高再次宫内妊娠的成功率[20]。桃红四物汤加味不但能够祛瘀，而且能够养血行气，调节内分泌，结合甲氨蝶呤治疗可能有助于促进卵巢功能的恢复，提高卵子的质量和排卵的正常性，从而提高再次宫内妊娠的机会。

　　综上所述，异位妊娠患者采用桃红四物汤结合甲氨蝶呤治疗的效果确切，且能够加速包块缩小及血清β-hCG恢复正常，可减轻对卵巢功能的损害及肝肾功能损伤，有利于促进患者生殖潜能的提升。

　　参考文献

　　[1]李琦，汪俊，梅春秀.子宫内膜血流参数联合β-hCG和VEGF在早期异位妊娠诊断中的应用[J].影像科学与光化学，2022，40（4）：912-916.

　　[2]段学颖，叶大风.甲氨蝶呤治疗血液动力学稳定伴腹腔游离液输卵管妊娠48例报道[J].中国妇产科临床杂志，2022，23（3）：309-311.

　　[3]姜姗姗，杨洪艳.彩色多普勒超声联合血清β-HCG对妊娠早期异位妊娠的预测价值[J].中国超声医学杂志，2022，38（9）：1043-1047.

　　[4]孟海峰.吉非替尼联合甲氨蝶呤治疗输卵管异位妊娠患者的疗效研究[J].中国临床药理学杂志，2023，39（8）：1176.

　　[5]陈丽，刘宝，池余刚.单剂量甲氨蝶呤治疗低水平血清人绒毛膜促性腺激素输卵管妊娠的临床疗效及影响因素分析[J].重庆医科大学学报，2022，47（12）：1419-1423.

　　[6]陈修群.观察桃红四物汤辩证加减联合西药保守治疗异位妊娠的临床效果[J].医学食疗与健康，2019（11）：92-93.

　　[7]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2014：369.

　　[8]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：77-85.

　　[9]杨丽青，喻静敏.自拟活血消癥方联合甲氨蝶呤、米非司酮治疗未破损期异位妊娠的疗效观察[J].中国中医药科技，2023，30（5）：906-908.

　　[10]郭娟，王浩，朱晓琴，等.非破裂型输卵管异位妊娠患者联合米非司酮、甲氨蝶呤治疗的有效性和安全性[J].世界复合医学，2023，9（9）：192-194.

　　[11]姜雪峰，徐燕.异位妊娠保守治疗前血β-hCG的变化对选择用药方案的临床疗效分析[J].中国妇产科临床杂志，2020，21（1）：65-66.

　　[12]耿丹丹，吴东燕，刘曼芳，等.化瘀消癥汤联合雷火灸治疗输卵管妊娠包块的疗效观察[J].中华中医药学刊，2023，41（4）：230-234.

　　[13]王梦娜.甲氨蝶呤配合不同中医分期治疗异位妊娠的疗效及对激素水平的影响[J].中医临床研究，2020，12（20）：110-111.

　　[14]王苏.异位妊娠患者接受中药桃红四物汤治疗的效果及不良反应观察[J].北方药学，2021，18（1）：167.

　　[15]YUSUF B，KAZLM U，TALIP K，et al.The impact of maternal electrolyte and albumin levels on the efficacy of single-dose Methotrexate treatment for ectopic pregnancies[J].Turkish Journal of Obstetrics and Gynecology，2023，20（3）：214-218.

　　[16]李盼盼.加减桃红四物汤预防输卵管妊娠腹腔镜术后持续性异位妊娠效果[J].山西卫生健康职业学院学报，2022，32（1）：83-84.

　　[17]储文欢.阴道超声联合血清PAPP-A、AMH水平在异位妊娠早期的诊断[J].影像研究与医学应用，2021，5（2）：207-208.

　　[18]胡淑娟，葛冰磊，金纪伟.异位妊娠患者血清CA125、P、AMH表达及诊断、预测药物治疗疗效价值[J].中国计划生育学杂志，2022，30（7）：1664-1667.

　　[19]黄亭，刘源，姜英凤，等.甲氨蝶呤治疗异位妊娠致肝损伤的临床特点和影响因素分析[J].现代药物与临床，2021，36（9）：1970-1975.

　　[20]贾子娟，秦志娟，刘双玉，等.活血化瘀汤联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效观察[J].天津医药，2022，50（9）：988-992.