[摘要]目的全面评估左西孟旦与托伐普坦联合应用在急性心力衰竭患者的临床疗效。方法利用中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、Cochrane Library进行左西孟旦与托伐普坦联合治疗急性心力衰竭的检索，时间范围从建库至2024年1月10日，采用Cochrane风险偏倚评估工具评价文献质量，应用RevMan5.4对文献进行Meta分析。结果共纳入15篇文献，共计1 257例患者，Meta结果显示：左西孟旦联合托伐普坦能够改善急性心力衰竭患者的总有效率[相对危险度（Relative Risk,RR）=1.25,95%CI（1.18，1.33），P＜0.001]、射血分数[标准化均数差（Standardized Mean Difference,SMD）=1.41，95%CI（1.28,1.53），P＜0.001]、24 h尿量[SMD=3.89，95%CI（3.12，4.65），P＜0.001]、心率[均数差（Mean Difference,MD）=-16.35，95%CI（-18.30，-14.40），P＜0.001]。不良反应发生率与对照组比较无明显差异，包括口干[RR=1.56，95%CI（0.61，3.99），P=0.35]、恶心[RR=0.45，95%CI（0.10，1.97），P=0.29]、头痛[RR=1.33，95%CI（0.30，5.88），P=0.70]。结论通过左西孟旦和托伐普坦的联合治疗，可以显著减轻患者的临床症状，增加射血分数和24 h尿量，降低心率，改善心功能，降低病死率，且安全性可靠。

　　[关键词]急性心力衰竭；左西孟旦；托伐普坦；Meta分析

　　Meta analysis of the clinical efficacy of levosimontan in combination with tovaptan in patients with acute heart failure

　　LIU Zhenjiang1,CHEN Bo1,ZOU Xianbao1,XIU Zebo2

　　1.Emergency Department,Liaocheng People's Hospital,Liaocheng,Shandong Province,252000 China;2.Department of Cardiology,Liaocheng People's Hospital,Liaocheng,Shandong Province,252000 China

　　[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of levosimontan in combination with tovaptan in patients with acute heart failure.Methods China Journal Full-Text Database,Chinese science and technology periodical database,Wanfang database,PubMed,Cochrane Library for randomized controlled trials in patients with Acute Heart Failure treated with levosimendan combined with tolvaptan were searched from the establishment of each database to January,10,2024.The literature quality was evaluated by the Cochrane risk bias assessment tool,and the literatures of Meta-analysis were used by RevMan 5.4 software.Results A total of 15 literatures were included,involving 1 257 patients.The result of Meta-analysis showed that levosimendan combined with tolvaptan could significantly improve the the clinical efficacy[relative risk(RR)=1.25,95%CI(1.18,1.33),P＜0.001],ejection fraction]standardized mean differ‐ence(SMD)=1.41,95%CI(1.28,1.53),P＜0.001],24 h urine volume[SMD=3.89,95%CI(3.12,4.65),P＜0.001]、heart rate[mean difference(MD)=-16.35,95%CI(-18.30,-14.40),P＜0.001]of patients with severe acute heart fail‐ure.No difference between the incidence of adverse reactions compared with control group,including dry mouth[RR=1.56,95%CI(0.61,3.99),P=0.35],nausea[RR=0.45,95%CI(0.10,1.97),P=0.29],headache[RR=1.33,95%CI(0.30,5.88),P=0.70].Conclusion The combination of levosimendan and tolvaptan can significantly reduce the clinical symptoms of patients,increase ejection fraction and 24 h urine volume,reduce heart rate,improve Heart function,re‐duce case fatality rate,and is safe and reliable.

　　[Key words]Acute heart failure;Levosimendan;Tolvaptan;Meta-analysis

　　急性心力衰竭作为心血管疾病中的常见类型，尽管目前诊断和治疗技术在不断进步，但其致死率依然较高，如果不进行及时的治疗，患者的预后可能不佳，因此，关于急性心力衰竭治疗的研究日益受到医学界的关注。左西孟旦属于一种新型的正性肌力药物，它不仅可以提高心肌的收缩功能，还具有扩张血管的效果[1]。左西孟旦不仅可以保持心脏的输出量，还具有持久的效果[2]。在急性心力衰竭的情况下，常常会出现水钠潴留和容量负荷过重的问题。托伐普坦作为一种有效的利尿剂，具有选择性地拮抗血管升压素V2受体的能力，从而抑制肾脏对水的重吸收，进一步促进水的排出，达到减轻容量负荷的效果。某些研究表明，托伐普坦有助于减少左心室舒张末期的压力和肺动脉楔压，从而增加心脏的输出量，减轻心脏的容量负荷，并显著地缓解心衰的症状[3]。近几年，关于两种药物联合治疗急性心力衰竭的研究表明，联合使用可以获得良好的临床效果，能够改善患者的血流动力和心功能指标[4]。本研究对建库至2024年1月10日发布的关于两者联合治疗急性心力衰竭的随机对照试验进行了全面的评估和分析，目的是进一步确认这两种药物联合使用的有效性和安全性，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1纳入与排除标准

　　纳入标准：①有关左西孟旦与托伐普坦合用对急性心力衰竭随机对照试验；②满足中华医学会心血管病分会制定的急性心力衰竭的诊断准则，年龄18~95岁；③对照组：常规治疗或常规治疗+左西孟旦或常规治疗+托伐普坦，试验组：常规治疗+左西孟旦+托伐普坦；④结局指标：总有效率、射血分数、24 h尿量、心率。

　　排除标准：①非随机对照试验；②重复发表文献；③个案报道和综述；④学位论文；⑤肺源性心脏病；⑥重度瓣膜性疾病；⑦缩窄性心包炎；⑧严重肝肾功能衰竭；⑨严重低血压。

　　1.2文献检索

　　从中国知网、维普中文期刊数据库、万方医学数据库、PubMed、CochraneLibrary等多个数据库中检索了左西孟旦与托伐普坦联合治疗急性心衰的随机对照试验，研究的时间范围是从数据库建立到2024年1月10日。中文搜索关键词包括：左西孟旦、托伐普坦、急性心力衰竭以及急性心衰；英文搜索关键词包括：levosimendan、tolvaptan、acute heart failure和AHF。

　　1.3质量评价

　　使用Cochrane为随机对照试验设计的偏倚风险评估工具来评估所纳入的全部研究，其中包括随机序列生成、有无分配隐藏，患者及试验人员有无盲法，结局评估者有无盲法，资料的不完整性，选择性报告。

　　1.4统计方法

　　文献Meta分析是由RevMan5.4软件完成的，如果I2≤50%或者P＞0.1说明各个研究间没有明显的异质性，然后利用固定效应模型对其进行分析；如果I2＞50%或者P≤0.1说明各个研究间存在着很大的异质性，然后对异质性的来源进行了分析并利用随机效应模型进行了分析。在研究连续变量时，使用了均方差（Mean Difference,MD）和标准化均方差（Standardized Mean Difference,SMD）；而在二分类变量中，选择了相对危险度（Relative Risk,RR）作为衡量效应的指标，并参照了95%置信区间（95%CI）进行评估。

　　2结果

　　2.1文献检索结果

　　根据检索方法本研究最初获得104篇文献，其中中国知网41篇，万方数据库30篇，维普数据库25篇，PubMed 8篇，其余为0篇，去除重复文献51篇，逐层筛选，最终按照纳入和排除标准纳入15篇文献[5-19]，涉及1 257例患者，其中对照组627例，试验组630例。见表1。

　　2.2文献方法学质量评价

　　所纳入的15项研究[5-19]均提到了随机；8项研究[5-7,13,16-19]提到了随机数字表方法；1项[8]提到了随访，但都没有提到分配隐藏双盲问题，所有文献数据均完整。见图1。

　　2.3 Meta分析结果

　　2.3.1总有效率使用二分类资料来进行总效率的Meta分析。在本次研究中，有10个研究[7-11，13-16，19]对总有效率进行了深入探讨，而这些研究之间并没有明显的异质性（I2=0%，P=0.98），因此选择了固定效应模型进行分析。研究结果表明，试验组的总有效率明显优于对照组[RR=1.25，95%CI（1.18，1.33），P＜0.001]。见图2。

　　2.3.2射血分数使用连续型变量数据对射血分数进行了Meta分析，并纳入了本研究的15项研究[5-19]。所有的研究都对射血分数进行了深入的分析，并且在这些研究之间没有明显的异质性（I2=15%，P=0.29），因此通过固定效应模型进行分析。研究结果表明，试验组的射血分数明显优于对照组[SMD=1.41，95%CI（1.28，1.53），P＜0.001]。见图2。2.3.3 24 h尿量采用连续型变量资料进行24 h尿量的Meta分析，并纳入本研究的14项研究[5-19]对24h尿量进行了分析，各研究之间存在异质性（I2=94%，P＜0.001），分析异质性考虑可能与该指标主观性误差大有关，故采用随机效应模型，研究结果显示试验组24 h尿量多于对照组[SMD=3.89，95%CI（3.12，4.65），P＜0.001]。见图2。

　　2.3.4心率采用连续型变量资料进行心率的Meta分析，纳入本研究的12项[5-16]研究对心率进行了分析，所有的研究均未显示出明显的异质性（I2=0%，P=1），因此选择了固定效应模型进行研究，研究表明试验组的心率明显低于对照组[MD=-16.35，95%CI（-18.30，-14.40），P＜0.001]。见图2。

　　2.3.5不良反应在所纳入的15个研究项目中，总共有6项研究[6-7，9，15，17-18]涉及了不良反应的问题，其中6项研究都提到了口干，3项研究[15,17-18]涉及了恶心，3项研究[7,9,18]关注了头痛。这些研究都进行了二分类资料的Meta分析，得出的结果分别是[RR=1.56，95%CI（0.61，3.99），P=0.35]，[RR=0.45，95%CI（0.10，1.97），P=0.29]，[RR=1.33，95%CI（0.30，5.88），P=0.70]，差异无统计学意义（P均＞0.05）。

　　2.4发表偏倚分析

　　对总有效率，射血分数，24 h尿量，心率等4项结局指标进行倒漏斗图分析，总有效率和心率的倒漏斗图的研究数据大致左右对称，位于漏斗图中上部，提示无明显偏移；射血分数的倒漏斗图的研究数据呈现出左右对称的特点，但这些数据位于漏斗图的中部，因此可能存在发表偏倚的情况。24 h尿量漏斗图比较分散，可能存在发表偏倚，考虑可能与异质性大有关。见图3。

　　3讨论

　　急性心力衰竭是一种生命受到严重威胁的临床综合症状，表现为心排血量减少，以及高发病率和病死率，因此需要紧急进行治疗并住院治疗[20]。尽管医学技术在不断进步，但由于急性心衰难以彻底治愈，急诊科中的急性心衰患者数量仍然持续增长。因此，急性心力衰竭的治疗依然是首要任务，我们需要寻找更好的治疗方法以减少患者的死亡和死亡风险。众所周知，急性心力衰竭的治疗与正性肌力药物有很大的关联。左西孟旦作为正性肌力药物的一种，与多巴酚丁胺相比，不会增加急性心力衰竭并伴随射血分数下降的危重患者的短期或长期死亡率[21]。此外，急性心力衰竭的患者往往会出现肺水肿，其中呼吸困难是最明显的症状，严重的情况下还可能伴随血流动力学的变化。左西孟旦的静脉注射可以改善猪ARDS模型的血流动力学和肺功能[22]。托伐普坦是一种口服的选择性血管升压素V2受体对抗剂，它能够抑制抗利尿激素的效果，并帮助心力衰竭的患者更好地清除自由基和排放尿液[23]。使用托伐普坦可以显著改善急性心力衰竭患者的早期和持续的呼吸困难[24]。有研究表明，使用左西孟旦和托伐普坦联合治疗急性心力衰竭具有很高的安全性，并且临床症状有了明显的改善[25]。

　　近年来的研究表明，将左西孟旦与托伐普坦联合使用治疗急性心力衰竭的患者可以获得良好的临床效果，因此，本文对这种联合治疗方法进行Meta分析，本研究纳入的文献均为随机对照试验，在15篇随机对照试验中，选择总有效率、射血分数、24 h尿量和心率作为评估标准。对照组接受常规治疗、结合左西孟旦或结合托伐普坦的常规治疗，而试验组采用常规治疗、左西孟旦和托伐普坦的组合方式。分析结果表明，总有效率、射血分数和心率的I2≤50%且P＞0.1，均无明显异质性，倒漏斗图的研究数据大致对称且在中上部，说明结果具有一定意义且可靠。2022年任聪颖[26]对两者治疗顽固性心衰进行Meta分析，收集12篇文献，同样对总有效率和射血分数进行分析，总有效率试验组优于对照组，无明显异质性（I2=0%，P=0.85），与此次研究一致，进一步支持联合应用治疗心衰的总有效率上超过对照组；试验组射血分数改善优于对照组，但有异质性（I2=91%，P＜0.001），而此次研究无明显异质性，更能可靠地证明联合应用治疗心衰对射血分数改善优于对照组；另外此次研究也对24 h尿量和心率进行分析，24 h尿量的增加和心率的降低，以及心衰的症状和心功能的明显改善都得到了显著的提高。此外，关于联合应用的安全性上，分析了6项研究的不良反应，两组有相似的不良反应。

　　从现有的临床研究资料来看，左西孟旦与托伐普坦联合治疗急性心力衰竭的效果和安全性是可以确定的。但关于这种治疗的安全性，未来还需要进一步的更多研究。因为在本研究中，只有6项涉及不良反应，包括口干、头痛和恶心3种，而关于头痛和恶心的研究仅有3项进行了深入探讨。只有1项研究提及了随访，关于患者联合用药后出院存活和病死率仍需进一步探讨分析。此外，本研究还存在一些局限性，如涉及的文献较少，样本数量有限，可能会产生偏倚。而且，这些研究均为国内的文献，涉及的范围较窄。

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