[摘要]结直肠癌作为全球的主要恶性肿瘤之一，其在全世界癌症发病率和病死率中，分别排名第3和第2位。随着精准医疗理念的提出，如何为患者提供更加针对性的治疗方案成为肿瘤治疗的重点问题。尽管结直肠癌的药物治疗在化疗、靶向治疗、免疫治疗等方面取得了进展，但如何更准确地预测药物的疗效仍然是一个挑战。本文概述了结直肠癌的流行病学背景和精准医疗的重要性。对结直肠癌的各类药物治疗方法进行了综述。中心内容则围绕结直肠癌类器官模型在药物敏感性检测中的研究进展，探讨了类器官模型的独特优势及其在直肠癌和结肠癌中的应用。文章还探讨了当前类器官药敏实验在临床应用中存在的主要问题和挑战。旨在推动结直肠癌精准治疗的发展，为患者提供更为个体化的治疗建议，从而提高治疗效果和患者的生活质量。

　　[关键词]结直肠癌；类器官药物敏感性检测；精准治疗

　　Research Progress of Organoid Drug Sensitivity Detection to Guide Preci⁃sion Treatment of Cancer Patients in Colorectal Cancer

　　WANG Mengjie1,WANG Lu2,3,FAN Zhimin2,3

　　1.Graduate School of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu Province,210022 China;2.Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu Province,210022 China;3.Jiangsu Traditional Chinese Medicine Anorectal Diseases Clinical Medi‐cal Innovation Center,Nanjing,Jiangsu Province,210022 China

　　[Abstract]As one of the major malignant tumors in the world,colorectal cancer ranks third and second in the inci‐dence and mortality of cancer worldwide.With the proposed concept of precision medicine,how to provide patients with more targeted treatment programs has become the focus of cancer treatment.Although pharmacological treatment of colorectal cancer has made progress in chemotherapy,targeted therapy,immunotherapy,etc.,how to predict the effi‐cacy of drugs more accurately remains a challenge.This article summarized the epidemiological background of colorec‐tal cancer and the importance of precision medicine.Various drug treatment methods of colorectal cancer were re‐viewed.The central content focused on the research progress of organoid model in drug sensitivity detection of colorec‐tal cancer,and discussed the unique advantages of organoid model and its application in colorectal cancer and colon cancer.The main problems and challenges in the clinical application of organoid drug sensitivity tests were also dis‐cussed.This paper aimed to promote the development of precision therapy for colorectal cancer and provide more indi‐vidualized treatment recommendations for patients,so as to improve the treatment effect and the quality of life of pa‐tients.

　　[Key words]Colorectal cancer;Organoid drug sensitivity detection;Precision therapy

　　结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一[1]。根据2022年的统计数据，全球新发结直肠癌病例约为1 931 590例，其发病率为0.019 5%。同年，全球结直肠癌死亡病例数为935 173例，死亡率0.009%[2]。据预测，到2040年，全球每年新发结直肠癌病例将增加到320万例，死亡病例将增加到160万例，分别比2020年增加63%和73%[3]。虽然筛查和早期诊断技术有所进步，但早期诊断率依旧不高，因早期症状不明显，常被忽视。近期，随着分子生物学、基因组学等领域的发展，对结直肠癌的分子机制和遗传背景有了更深入的了解，推动了精准医疗的发展。

　　精准医疗，又称个体化医疗，是一种综合运用分子生物学、遗传学、生物信息学等知识，针对个体患者进行疾病预防、诊断和治疗的医学模式[4]。它的核心在于深入了解每位患者的遗传、分子和细胞特性，以制订最合适的治疗方案[5]。精准医疗的发展受益于科技和医学领域的进步，尤其是基因测序技术，使得深入理解疾病的分子和遗传机制成为可能。

　　1结直肠癌的药物治疗进展

　　结直肠癌作为消化系统中最常见的恶性肿瘤之一，其治疗在过去几十年里经历了显著的变革。尤其是在药物治疗领域，从传统的化疗手段发展到了现今的多种综合治疗方法，这些进步不仅提高了治疗的有效性，同时也在降低不良反应发生率方面取得了显著成效。

　　化疗仍然是结直肠癌治疗的重要组成部分，但其使用的药物和方法已发生了根本性的变化。传统化疗药物5-氟尿嘧啶由于其广泛的抗肿瘤作用长期以来一直被用作一线治疗药物，但其对正常细胞的毒性作用和与其他药物的相互作用限制了其应用。为了提高化疗效果并降低不良反应发生率，新的化疗药物如奥昔替尼和伊立替康被引入，这些药物与5-氟尿嘧啶联合使用，显示出更高的抗肿瘤活性，并逐渐成为标准的治疗方案[6]。此外，随着个体化医疗的发展，基于分子标记的化疗策略也逐渐受到重视[7]。通过对肿瘤细胞的基因表达和蛋白质活性的检测，能够为患者提供更加精准的药物选择和剂量调整，例如针对KRAS或NRAS基因突变的患者，不再推荐使用表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）抗体类药物。

　　靶向治疗是结直肠癌治疗领域的重要突破。这种治疗方法通过针对肿瘤细胞内特定的分子机制或通路，实现对肿瘤的精确打击，减少对正常细胞的损伤。例如，EGFR是结直肠癌中最早也是最广泛研究的靶点之一。抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗已在治疗结直肠癌中显示出显著效果，但它们主要适用于没有KRAS或NRAS基因突变的患者。血管内皮生长因子也是另一个重要靶点，抗血管内皮生长因子药物如贝伐珠单抗能够阻断肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤生长和转移。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如瑞格菲尼，已在晚期或复发的结直肠癌治疗中表现出良好的疗效[8]。

　　免疫治疗是结直肠癌治疗新兴的前沿领域。主要依赖于激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂如抗程序性死亡受体-1和抗程序性死亡-配置1抗体已在特定亚群的结直肠癌患者中显示出显著疗效，尤其是在微卫星不稳定高的患者中[9]。这些药物通过抑制肿瘤细胞的逃逸机制，提高免疫细胞对肿瘤的攻击能力。肿瘤疫苗和细胞治疗，如嵌合抗原受体T细胞疗法，也在探索中，它们通过不同的机制激活或增强患者免疫系统对肿瘤的反应[10]。

　　生物治疗也逐渐成为结直肠癌治疗的重要组成部分。这类治疗利用生物制剂或生物活性分子，更加精准地针对肿瘤的生长、扩散和代谢机制。生物治疗药物主要分为生物治疗抗体和生物治疗小分子两类。前者通过结合特定的蛋白质或细胞受体，中断肿瘤的信号传导路径；后者则直接作用于细胞内的信号传导通路，例如酪氨酸激酶抑制剂。

　　尽管结直肠癌的药物治疗取得了显著进展，但耐药性问题仍然是一个重要挑战。肿瘤细胞的高度遗传异质性和适应性导致了对某些药物的耐药性，这限制了单一药物或单一治疗方法的长期效果。为应对这一挑战，研究者正在探索联合使用不同机制的药物或结合不同治疗方法的策略。例如，将靶向治疗和免疫治疗相结合，或者在传统化疗的基础上加入新的生物治疗药物。这些组合治疗策略的目标是提高疗效，同时降低耐药性发生的风险。

　　2结直肠癌类器官模型指导个性化治疗的独特优势

　　结直肠癌作为一种高发的恶性肿瘤，其治疗策略的制订需要更加个体化和精准。近年来，类器官模型的研究和应用在多种肿瘤中取得了显著的进展，为结直肠癌的个性化治疗提供了新的研究和应用方向。

　　2.1类器官模型的定义和产生

　　类器官模型是在体外环境中通过培养和分离患者的肿瘤细胞或组织，形成一个可模拟肿瘤在体内生长和反应的微型肿瘤模型。这一技术综合利用了细胞生物学、生物物理和生物工程的方法，模拟真实的肿瘤微环境，从而更真实地研究肿瘤的生物学特性和治疗反应。

　　2.2类器官模型的独特优势

　　2.2.1个体化的实验平台每个患者的肿瘤都具有其独特的遗传和分子特性。类器官模型能够根据每个患者的肿瘤组织来制备，这意味着每个模型都具有与原始肿瘤相似的遗传和分子特性，为研究患者肿瘤的个体差异提供了一个理想的实验平台。

　　2.2.2真实模拟肿瘤微环境传统的细胞培养模型很难模拟真实的肿瘤微环境。而类器官模型能够在三维结构中模拟肿瘤的生长和扩散，同时也可以考虑到肿瘤微环境中的其他成分，如血管、免疫细胞和基质细胞，从而更真实地模拟肿瘤的生物学行为。

　　2.2.3高效的药物筛选平台类器官模型为药物筛选提供了一个高效的平台。通过在模型中应用不同的药物或治疗组合，可以迅速评估其对肿瘤的效果，从而为患者选择最佳的治疗策略提供参考。这不仅可以减小治疗无效的风险，还可以为患者节省时间和经济成本。

　　2.2.4深入研究肿瘤的抗药性机制肿瘤的抗药性是导致治疗失败的重要原因。类器官模型为研究肿瘤的抗药性机制提供了一个理想的平台。通过对模型中的肿瘤细胞进行分子和功能分析，可以深入探讨肿瘤对特定药物或治疗的抗药性机制，从而为研发新的治疗策略提供理论依据。

　　2.2.5提供动态监测和评估手段类器官模型不仅可以用于初步筛选药物，还可以为治疗的动态监测和评估提供手段。通过定期对模型进行生物学和功能分析，可以实时了解肿瘤的生长和反应状态，从而及时调整治疗策略，提高治疗效果。

　　结直肠癌类器官模型为结直肠癌的个性化治疗提供了一个独特而有力的工具。通过类器官模型，不仅可以为每个患者选择最佳的治疗策略，还可以深入研究肿瘤的生物学特性和抗药性机制，从而为结直肠癌的治疗提供更为科学和精准的依据。随着类器官模型技术的进一步完善和推广，它在结直肠癌的个性化治疗中的应用前景将更为广阔。

　　3结直肠癌类器官药物敏感性检测研究进展

　　3.1类器官药物敏感性检测在直肠癌中的研究进展

　　类器官药物敏感性检测在直肠癌治疗研究中日益受到重视，多篇文献对此进行了深入探讨。近年来，学者们不断探索类器官技术在直肠癌个体化治疗中的应用潜力。

　　Ganesh K等[11]研究表明，类器官模型可以高度再现直肠癌患者肿瘤的分子特征，为药物敏感性测试提供了有效的平台。紧随其后，Hsu KS等[12]通过对直肠癌类器官的药物反应研究发现，特定药物对类器官的反应与临床结果高度一致，显示了其在预测患者对药物反应方面的潜力。此外，Prieto I等[13]在其研究中强调了类器官模型在模拟肿瘤微环境方面的优势，为更精确的药物筛选提供了可能。

　　在直肠癌的个体化治疗方面，Wanigasooriya K等[14]研究表明，通过类器官模型进行的药物组合筛选，能够为直肠癌患者提供更合适的治疗方案。而Janakiraman H等[15]则进一步探索了类器官模型在评估免疫治疗效果方面的应用，发现其能准确预测患者对免疫检查点抑制剂的反应。

　　类器官模型在药物筛选方面的应用也取得了重要进展。例如，Kryeziu K等[16]利用类器官模型进行了广泛的药物筛选，发现了几种潜在的直肠癌治疗药物。此外，Kim JK等[17]的研究进一步证实了类器官模型在预测直肠癌患者对新型靶向药物反应方面的准确性。

　　值得注意的是，类器官模型在揭示直肠癌药物敏感性机制方面也显示出巨大潜力。如Nicolas AM等[18]研究发现，类器官模型可以揭示特定药物作用机制及其与肿瘤特异性基因突变之间的关系。而Li H等[19]则通过类器官模型揭示了直肠癌对某些药物耐药性的分子机制。

　　总体而言，类器官药物敏感性检测在直肠癌研究中显示出极大的应用前景，不仅在药物筛选、个体化治疗方案的制订，以及药物作用机制研究方面取得了重要进展，还为未来的临床治疗提供了重要的指导。随着技术的进一步发展和应用，类器官模型有望在直肠癌治疗领域发挥更加重要的作用。

　　3.2类器官药物敏感性检测在结肠癌中的研究进展

　　结肠癌作为全球发病率较高的恶性肿瘤之一，其治疗研究一直是临床和基础医学研究的重点领域。近年来，结肠癌的类器官药物敏感性检测逐渐受到广泛关注，特别是考虑到结肠癌可能的转移路径，如肝转移和腹膜转移。

　　肝是结肠癌最常见的转移部位。Francies HE等[20]对来源于结肠癌肝转移患者的肿瘤组织建立了类器官模型，并进行了药物敏感性检测。他们发现某些新型的靶向药物对部分结肠癌肝转移患者表现出较好的抗肿瘤效果。结肠癌腹膜转移是一个临床难题，与肝转移相比，其治疗效果往往更为不佳。Yao Y等[21]利用来自结肠癌腹膜转移患者的肿瘤样本，建立了相应的类器官模型。通过对比分析，他们发现某些化疗药物在模型中展现出了明显的抗肿瘤活性，这为腹膜转移的治疗提供了新的思路。Weng W等[22]通过类器官技术成功模拟了结肠癌微环境，发现某些化疗药物在这一模型中的效果优于传统细胞培养，揭示了微环境在药物反应中的关键作用。另外，Sato T等[23]对多种标靶药物在类器官模型中的反应进行了评估，结果表明部分药物显示出高度的个体差异，这给个体化治疗提供了重要依据。Gao S等[24]则关注类器官模型在预测药物不良反应方面的潜力，他们的研究表明，某些药物在类器官模型中的毒性与临床观察高度一致。此外，Shimokawa M等[25]研究发现，在类器官模型中添加免疫细胞可以更准确地预测免疫疗法的效果。de Sousa e Melo F等[26]则通过比较不同患者类器官模型的药物响应，为药物筛选提供了新的思路。最后，Ding S等[27]研究揭示了类器官模型在模拟肿瘤异质性方面的优势，这对理解药物敏感性和抗药性机制至关重要。

　　无论是肝转移还是腹膜转移，类器官模型都为结肠癌的药物敏感性研究提供了一个宝贵的实验平台。更为重要的是，这种技术能够在不伤害患者的前提下，为他们筛选最适合的药物，从而大大提高治疗的成功率。

　　与此同时，类器官模型的建立和应用也存在一些挑战：①由于肿瘤的异质性，即使是来自同一患者的不同肿瘤部位，其药物敏感性也可能存在差异。②模型的建立需要特定的条件，如特定的细胞培养基、生长因子等，这增加了研究的复杂性。

　　4目前类器官药敏实验在指导临床治疗方面存在的问题及挑战

　　类器官药物敏感性实验作为一种模拟人体微环境进行肿瘤组织药物测试的技术，虽具有潜力，但在临床治疗指导方面面临多项挑战：①时间效率是一个关键问题，因为类器官模型的建立需要较长时间，这对于需要迅速治疗的恶性肿瘤患者来说尤为重要。②技术复杂性也不容忽视，建立模型需要专业设备和技术人员，且不同肿瘤类型可能需要不同的培养条件，增加了实验的复杂性和成本。③肿瘤的异质性意味着类器官模型可能无法全面反映肿瘤的实际情况。药物渗透性也是一个重要问题，即类器官模型可能无法完全模拟药物在人体内的分布和渗透，导致体外测试的有效性无法完全转化为体内疗效。④经济问题也是一个不容忽视的因素，高昂的建立和测试成本可能转嫁给患者，限制了这项技术在资源有限地区的应用。这些挑战需要在未来的研究和实践中逐步克服，以实现类器官药物敏感性实验在临床治疗中的广泛应用。

　　5展望

　　随着基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术的发展，人类对结直肠癌的分子机制和异质性有了更为深入的了解。这为类器官药敏实验提供了理论基础和技术支持。未来，可以结合多组学数据，对结直肠癌的药物敏感性进行更为精准的预测，从而为患者提供更为个体化的治疗方案。随着新型材料和微流控技术的发展，类器官模型的建立和优化成为可能。这不仅可以提高模型的稳定性和再现性，而且可以更好地模拟人体内的微环境，从而提高药物敏感性测试的准确性。此外，为了提高类器官药敏实验的临床应用价值，还需要进行大规模的、多中心的前瞻性研究。这旨在收集更多的临床数据，对实验结果进行验证，从而为结直肠癌患者提供更为可靠的治疗建议。结直肠癌类器官药敏实验为精准治疗提供了新的机遇和挑战。在未来，随着技术的不断进步和临床数据的积累，该技术或将为结直肠癌患者带来更为精准和高效的治疗方案。

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