[摘要]目的探讨凝血因子Ⅻ（FactorⅫ,FⅫ)、凝血因子Ⅺ（FactorⅪ,FⅪ)在静脉血栓栓塞症（Venous Throm‐boembolism,VTE）血栓稳定性中的作用，并评估预防肺血栓栓塞症（Pulmonary Embolism,PE）的临床效果。方法采用随机对照试验设计，选取2023年1—12月河西学院附属张掖人民医院共300例VTE患者，根据我国深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis,DVT）及PE的诊断与治疗指南，将患者分为对照组（单纯DVT组，250例）与观察组（DVT合并PE组，50例）。检验两组患者全身静脉血及下肢深静脉血栓局部FⅫ和FⅪ的活性；同时，针对观察组，比较不同危险程度PE患者中FⅫ和FⅪ的活性。绘制受试者工作特征（Re‐ceiver Operating Characteristic,ROC）曲线，分析FⅫ和FⅪ对DVT合并PE患者的评估价值。结果观察组全身静脉血中FⅫ和FⅪ活性明显高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组下肢深静脉血栓局部血液中FⅫ[（130.89±0.16）%]和FⅪ[（120.35±0.46）%]活性明显高于对照组[（120.96±0.02）、（112.56±0.49）%]，差异有统计学意义（t=950.917、103.637，P均＜0.05）。在观察组中，不同危险程度PE患者的FⅪ和FⅫ活性对比，差异有统计学意义（P均＜0.05）。FⅫ联合FⅪ针对PE患者的AUC、95%CI、灵敏度、特异度均较高（P均＜0.05）。结论FⅫ联合FⅪ可能在VTE血栓稳定性中发挥重要作用，且对于预防PE的发生可能具有潜在临床价值。

　　[关键词]凝血因子Ⅺ;凝血因子Ⅻ;静脉血栓栓塞症；血栓稳定性；肺血栓栓塞症；预防策略

　　Clinical Study on the Role of FXI and FXII in VTE Thrombus Stability and Prevention of PE

　　CHENG Qingjian

　　Department of General Surgery,Zhangye People′s Hospital Affiliated to Hexi University,Zhangye,Gansu Province,734000 China

　　[Abstract]Objective To investigate the role of coagulation factorⅫ(FⅫ)and coagulation factorFⅪ(FⅪ)in throm‐boembolism stability in venous thromboembolism(VTE).Methods A total of three hundred VTE patients in Zhangye People′s Hospital Affiliated to Hexi University from January to December 2023 were select by randomized controlled trial design.According to the diagnosis and treatment guidelines of deep vein thrombosis(DVT)and PE in China,the patients were divided into control group(DVT group alone,250 cases)and observation group(DVT group combined with PE group,50 cases).The activity of systemic venous blood and local FⅫand FXI of lower extremity deep vein thrombus in two groups were examined.For the observation group,the activities of FⅫand FⅪin PE patients with different risk levels were compared.Receiver operating characteristics(ROC)curves were drawn to analyze the evalua‐tion value of FⅫand FXI for patients with DVT and PE.Results The activities of FⅫand FⅪin total venous blood of observation group were significantly higher than those of control group,and the differences were statistically signifi‐cant(both P＜0.05).The activities of FⅫ[(130.89±0.16)%]and FⅪ[(120.35±0.46)%]in observation group were sig‐nificantly higher than those in control group[(120.96±0.02)%、(112.56±0.49)%],and the differences were statisti‐cally significant(t=950.917,103.637,both P＜0.05).In the observation group,there were statistically significant differ‐ences in FⅪand FⅫactivities in PE patients with different risk levels(all P＜0.05).FⅫcombined FⅪhad high AUC,95%CI,sensitivity and specificity for PE patients(all P＜0.05).Conclusion FⅫcombined FⅪmay play an im‐portant role in the thrombotic stability of VTE and may have potential clinical value in preventing the occurrence of PE.

　　[Key words]FⅪ;FⅫ;VTE;Thrombus stability;PE;Prevention strategy

　　深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞症（Pulmonary Embolism,PE）合称为静脉血栓栓塞性疾病（Venous Thromboembolism,VTE），这两种疾病的表现形式被视为同一疾病在不同部位和不同阶段的重要表现形式[1-3]。在西方国家，DVT和PE的年发病率分别为1.0‰和0.5‰[4]。在美国，PE是第三大死亡原因。值得注意的是，大部分PE病例往往缺乏典型的临床表现，而首次症状可能是猝死，仅有7%的患者在死亡前得到确诊[5-6]。由于PE具有高漏诊率、高发病率、高病死率、低检出率的“三高一低”特点，已成为医院内不明原因死亡排名第一的疾病[7]。统计资料显示，90%的PE来源于下肢DVT，不稳定的下肢DVT脱落可引发PE。因此，评估血栓的稳定性和如何筛选高危PE患者是临床上亟待解决的问题[8-10]。近年来，国内外学者已发现多个新的生物标志物，包括凝血因子Ⅻ（FactorⅫ,FⅫ)、凝血因子Ⅺ（FactorⅪ,FⅪ)、P选择素及整合素等，尤其是FⅫ和FⅪ被多次报道与血栓稳定性有关[11-12]。由此，本研究选取2023年1—12月河西学院附属张掖人民医院收治的300例VTE患者为研究对象，探讨FⅪ和FⅫ在VTE血栓稳定性中的作用，并评估预防PE的临床效果。现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取本院收治的300例VTE患者作为研究对象，根据我国DVT及PE的诊断与治疗指南[6]，将患者分为对照组（单纯DVT组，250例）与观察组（DVT合并PE组，50例）。观察组中，男20例、女30例；年龄53~68岁，平均（56.34±2.22）岁；DVT病程1~4年，平均（2.21±0.22）年。对照组中，男112例、女138例；年龄54~68岁，平均（55.44±2.41）岁；DVT病程范围2~4年，平均（2.32±0.21）年。两组的性别、年龄以及病程基线资料比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究已经过本院医学伦理委员会批准（【2022】169号）。

　　将观察组分为高危组（n=13）、中危组（n=22）、低危组（n=15）。高危肺栓塞：大面积肺栓塞，临床上以休克和低血压为主要表现，即动脉血压＜90 mmHg，持续＞15 min。中危肺栓塞：次大面积肺栓塞，血压在正常范围，但存在右心功能不全或心肌损伤。低危肺栓塞：非大面积肺栓塞，血压在正常范围，无右心功能不全和心肌损伤。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①观察组符合中华医学会外科学分会血管外科学组与呼吸病学会分会分别在2008年与2001年制定的我国DVT诊断与治疗指南与PE的诊断与治疗指南[6]，对照组符合DVT的诊断与治疗指南；②患者行下肢静脉超声明确诊断；③患者依从性良好。排除标准：①有精神异常以及认知异常者；②出现急性肾衰竭者；③合并恶性疾病者。

　　1.3方法

　　所有患者行下肢静脉超声明确诊断。怀疑肺栓塞的患者进一步行肺动脉CT血管造影术（Com‐puted Tomography Angiography,CTA）或肺动脉造影明确。所有患者行数字减影血管造影术（Digital Subtraction Angiography,DSA）检查明确诊断的同时抽血查全身静脉血中FⅫ和FⅪ的活性，再插管至下肢深静脉血栓局部抽血测FⅫ和FⅪ的活性。应用设备包括大型DSA数字减影机（具有图像清晰、操作方便、射线量少等优点），全自动凝血分析仪CP3000，全自动凝血分析仪CA7000等。

　　1.4观察指标

　　检验两组患者全身静脉血及下肢深静脉血栓局部FⅫ和FⅪ的活性；同时，针对观察组，比较不同危险程度PE患者中FⅫ和FⅪ的活性。绘制ROC曲线，评价FⅫ和FⅪ对DVT合并PE患者的评估价值，计算AUC、95%CI、截断值、灵敏度、特异度。

　　1.5统计方法

　　利用SPSS 21.0统计学软件分析数据，FⅫ和FⅪ活性为计量资料，符合正态分布，以(±s）表示，进行t检验；诊断效能为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，行χ2检验；绘制受试者工作特征（Re‐ceiver Operating Characteristic,ROC）曲线评价FⅫ和FⅪ对DVT合并PE患者的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1观察组和对照组FⅫ和FⅪ活性对比

　　观察组FⅫ和FⅪ高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

　　2.2观察组不同严重程度患者全身静脉血的FⅫ和FⅪ活性对比

　　观察组中不同疾病严重程度患者的FⅫ和FⅪ活性对比，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

　　2.3 FⅫ和FⅪ对DVT合并PE患者的评估价值

　　FⅫ和FⅪ诊断DVT合并PE患者的AUC、95%CI、灵敏度、特异度均优于单一诊断（P均＜0.05）。见表3、图1、图2、图3。

　　3讨论

　　对DVT、PE等VTE的稳定性和预测性研究一直是医学界的重要课题。Ratnoff在20世纪50年代发现了Hageman因子，这是一种在血液凝固过程中发挥重要作用的蛋白质[13]。后来，这个因子被正式命名为因子Ⅻ（FactorⅫ,FⅫ）。FⅫ是一种酶原，它在血液凝固过程中被激活，进而触发一系列的化学反应，最终导致血液凝固。然而，FⅫ缺乏的患者并没有表现出出血倾向。在正常情况下，FⅫ的缺乏会导致血液凝固障碍，即出血倾向。然而，在FⅫ缺乏或受抑的条件下，并非不能发生血栓形成，而是形成的血栓比较疏松且不稳定。这种疏松和不稳定的血栓可以避免血管完全闭塞，但同时增加血栓脱落的风险。这意味着，虽然FⅫ缺乏的患者可能不会出现明显的出血倾向，但他们面临更高的血栓形成和脱落的风险。这为理解血液凝固过程和开发新的治疗策略提供了新的视角。总的来说，FⅫ在血液凝固过程中起着重要的作用，但其缺乏或受抑并不一定会导致出血倾向。相反，它可能影响血栓的形成和稳定性，为理解血栓形成的过程提供了新的视角[14]。

　　动物实验发现，在多种动脉、静脉、微血管血栓形成模型中，剔除FⅫ基因小鼠的血栓形成受到抑制[15]。此外，在颈总动脉血栓模型中，剔除FⅪ基因小鼠无一例血流中断。在另一项临床研究中发现，严重FⅪ缺陷患者血液透析无需抗凝。在高水平FⅪ和FⅪa的情况下，心肌梗死与缺血性脑卒中都属于危险因素[16]。最近的一项研究证明，血浆凝固时纤维蛋白的纤维密度与FⅫa含量呈正比[17]。此外还发现，FⅫ及α-FⅫa能与纤维蛋白及纤维蛋白原结合，而β-FⅫa无此作用[18]。

　　本研究通过对比对照组与观察组的下肢深静脉血栓局部血液中的FⅫ和FⅪ活性，观察组下肢深静脉血栓局部血液中FⅫ（130.89±0.16）%和FⅪ（120.35±0.46）%活性明显高于对照组（P均＜0.05）。这表明，FⅫ和FⅪ在DVT患者的血栓形成中可能发挥了重要作用，与相关研究中“对照组下肢深静脉血栓局部血液中FⅫ（123.67±0.56）%和FⅪ（112.45±0.43）%活性明显高于研究组（P均＜0.05）”一致[18]。此外，在观察组的PE患者中，不同危险程度的患者的FⅪ和FⅫ活性存在显著差异（P均＜0.05）。这些结果提供了关于FⅫ和FⅪ在VTE（静脉血栓栓塞症）中的重要性的新视角，并可能为预防和治疗这类疾病提供新的策略[19]。

　　综上所述，本研究发现FⅫ联合FⅪ可能在VTE血栓稳定性中发挥重要作用，且对于预防PE的发生可能具有潜在临床价值。初步探讨了适合国人的生物标志物来预测静脉血栓的稳定性，为建立国内首个适合国人的静脉血栓预警系统提供了理论依据。然而，仍需进一步的研究以完善和验证这一成果。

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