【摘要】目的：分析伊伐布雷定联合不同用量沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者的影响。方法：选取2022年1—12月在福州市中医院治疗的110例慢性心力衰竭患者，按照随机数表法分为对照组和观察组，各55例。两组均服用盐酸伊伐布雷定片，在此基础上，对照组给予沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg/次，观察组给予沙库巴曲缬沙坦钠片100 mg/次。比较两组的治疗效果、左室射血分数（LVEF）、6分钟步行试验（6MWT）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、血清生长分化因子15（GDF-15）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）及不良反应发生情况。结果：观察组治疗总有效率、LVEF、6MWT高于对照组，LVEDD、GDF-15、ICAM-1、hs-TnT低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：伊伐布雷定联合高剂量沙库巴曲缬沙坦具有更好的治疗效果，能够进一步改善患者心功能指标与血清指标，提高生命质量。但是在实际使用沙库巴曲缬沙坦时，应根据患者具体情况合理选择剂量，以平衡疗效和安全性。

　　【关键词】沙库巴曲缬沙坦；伊伐布雷定；慢性心力衰竭；治疗效果

　　Effect of Ivabradine Combined with Different Doses of Sacubitril Valsartan on Patients with Chronic Heart Failure/YANG Qi,TANG Chao,HUANG Hanming.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(10):1-5

　　[Abstract]Objective:To analyze the effects of Ivabradine combined with different dosage of Sacubactril Valsartan on patients with chronic heart failure.Method:A total of 110 patients with chronic heart failure treated in Fuzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from January to December 2022 were selected and they were divided into control group and observation group according to random number table method,with 55 cases in each group.Both groups were given Ivabradine Hydrochloride Tablets,on the basis of which,the control group was given Sacubactril Valsartan Sodium Tablets 50 mg/time,and the observation group was given Sacubactril Valsartan Sodium Tablets 100 mg/time.The therapeutic effect,left ventricular ejection fraction(LVEF),6 minutes walking test(6MWT),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD),serum growth and differentiation factor 15(GDF-15),intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1),high-sensitivity troponin T(hs-TnT)and the incidence of adverse reactions were compared.Result:The total effective rate,LVEF,6MWT in observation group were higher than those in control group,and LVEDD,GDF-15,ICAM-1,hs-TnT were lower than those in control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Ivabradine combined with high-dose Sacubitril Valsartan has a better therapeutic effect and can further improve patients'cardiac function and serum indicators,and improve their quality of life.However,when using Sacubitril Valsartan in practice,the dose should be selected reasonably according to the specific conditions of the patients to balance efficacy and safety.

　　[Keywords]Sacubitril Valsartan Ivabradine Chronic heart failure Treatment effect

　　First-author's address:Fuzhou Traditional Chinese Medicine Hospital,Fuzhou 350001,China

　　慢性心力衰竭主要特征是心脏无法有效泵血导致全身组织器官缺血缺氧。心力衰竭可以分为左心衰和右心衰2种类型。左心衰可引起肺淤血，导致呼吸困难、咳嗽、肺水肿等症状；右心衰则会导致静脉淤血，引发腹胀、浮肿等表现[1]。预计2012—2030年，我国老年心力衰竭的患病率将增加约46%，在未来相当长一段时间内心力衰竭发病率增长速度仍会加快[2]。目前心力衰竭药物治疗主要作用机制是抑制血管收缩，促进血管舒张，近些年研究中具有代表性的就是通过阻断血清紧张素受体、抑制脑啡肽酶作用达到治疗效果的沙库巴曲缬沙坦[3]。然而临床上在应用沙库巴曲缬沙坦治疗心衰时仍存在一些问题，例如出现不良反应，服药依从性降低等；同时由于多数慢性心力衰竭患者伴有其他基础性疾病，长期服用多种药物会对肾脏造成更大的负担，甚至造成肾脏损伤，减缓药代动力学，因此应对慢性心衰患者沙库巴曲缬沙坦的用药剂量进行研究[4]。研究表明，伊伐布雷定在治疗慢性心力衰竭中表现良好，能够提高患者的生存率和生活质量[5]。本文选择伊伐布雷定联合不同用量沙库巴曲缬沙坦，研究和探索新药在慢性心力衰竭患者治疗中的方法与标准，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2022年1月—2022年12月福州市中医院治疗的110例慢性心力衰竭患者。纳入标准：（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]诊断标准；（2）美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ~Ⅳ级；（3）沟通能力强，治疗意愿积极；（4）一般资料齐全。排除标准：（1）合并其他严重基础性疾病；（2）合并精神类疾病或沟通交流困难；（3）合并严重脏器疾病和其他心脏疾病；（4）自行更改用药量；（5）主动退出。按照随机数表法分为观察组和对照组，各55例。观察组中，男27例，女28例；年龄58~78岁，平均年龄（67.29±6.47）岁；病程2~9年，平均病程（4.19±0.36）年；体重指数19.07~26.81 kg/m2，平均体重指数（22.47±1.63）kg/m2；美国纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级19例，Ⅲ级24例，Ⅳ级12例。对照组男28例，女27例；年龄56~79岁，平均年龄（68.34±6.91）岁；病程2~9年，平均病程（4.27±0.48）年；体重指数19.34~27.09 kg/m2，平均体重指数（22.30±1.75）kg/m2；NYHA分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级24例，Ⅳ级10例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批，患者及其家属知情同意本研究。

　　1.2方法

　　两种均给予盐酸伊伐布雷定片[商品名：可兰特，施维雅（天津）制药有限公司，国药准字J20160093，规格：5 mg]口服，5 mg/次，2次/d。患者住院治疗期间进行常规治疗和用药，包括利尿剂、β受体阻滞剂等。强化用药指导工作，确保患者用药依从性良好。对于有相似药物治疗经历患者要进行洗脱工作，并根据其服药史决定洗脱时间。对照组在常规用药基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片[商品名：诺欣妥Novartis Farma S.p.A（北京诺华制药有限公司分装），国药准字HJ20170362，规格：50 mg]口服，2次/d，50 mg/次，连续治疗4周。观察组在常规用药基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片100 mg/次，其余与对照组均相同，连续治疗4周。治疗期间可根据患者实际情况调整剂量，同时保证服药量≤200 mg/次。

　　1.3观察指标及评价标准

　　（1）心功能指标：统计两组治疗前后的左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、6分钟步行试验（6MWT）。（2）血清指标：统计两组治疗前后的血清生长分化因子15（GDF-15）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）。（3）生活质量：治疗前后采用明尼苏达州心功能不全生命质量量表（MLHFQ）评估，该量表包括身体、情绪等方面，共16项，满分100分，分数越高表示生命质量越好[7]。（4）治疗效果：根据患者各项功能指标改善程度进行评定，症状显著好转，NYHA分级提高≥2级（若患者NYHA分级为Ⅱ级，提高1级为显效）为显效；症状基本好转，NYHA分级提高1级为有效；症状未改变或恶化，NYHA分级未改变或降低为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（5）不良反应发生情况：记录两组低血压、高血钾、肾功能不全、恶心呕吐、血管性水肿的发生情况。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前后心功能指标比较

　　治疗前，两组LVEDD、LVEF、6MWT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组LVEDD低于对照组，LVEF、6MWT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前后血清指标比较

　　治疗前，两组GDF-15、hs-TnT、ICAM-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组GDF-15、hs-TnT、ICAM-1低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前后生命质量比较

　　治疗前，两组MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组MLHFQ评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

　　2.4两组治疗效果比较

　　观察组治疗总有效率为94.55%，高于对照组的78.18%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

　　2.5两组不良反应发生率比较

　　观察组不良反应总发生率为12.73%，高于对照组的3.64%，但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

　　3讨论

　　慢性心力衰竭是一种由心血管疾病引起的严重疾病，其主要特征是心脏结构和功能异常导致心排血量减低和全身组织脏器供血不足，通常会造成患者呼吸困难、疲劳增强，还容易引起肾功能下降、肺充血等并发症。研究表明慢性心力衰竭在我国的发病率持续上升，致残致死例数也不断增加，对患者的生命质量和健康安全造成严重影响[8]。现阶段医学理论认为，药物治疗心力衰竭的主要方法是血管紧张素转换酶抑制剂，这类药物通过抑制酶生成与活性从而扩张血管、减轻心脏负担，改善心力衰竭的症状和预后。临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂能够将心力衰竭的总病死率降低16%~40%，但是该类药物的临床使用和远期疗效仍然需要进一步研究[9]。同时，慢性心力衰竭患者的治疗并不能仅仅局限于单一的药物治疗。针对症状反复、预后较差的患者应使用综合治疗方案。有研究表明，在使用沙库巴曲缬沙坦的基础上，让患者服用伊伐布雷定的联合治疗方法能够有效改善心力衰竭的症状，减轻心脏负担，并且对患者的生活质量和预后有积极的影响[10]。但是现有研究中缺乏对不同用量沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者心功能指标、血清指标、生命质量、治疗效果和不良反应的综合研究。

　　沙库巴曲缬沙坦的主要原理是其作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，抑制脑啡肽酶合成与活性，阻断血管紧张素受体结合。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作为一种新兴的抗心衰药物，具有多种作用机制。首先可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低醛固酮水平，从而减少水钠潴留，促进血管通畅，改善心衰症状，最终延缓心肌血管重塑。其次可以通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体结合减少醛固酮释放，抑制脑啡肽酶合成与活性，达到增强细胞活性、强化肌肉纤维、改善心室重塑、扩张血管等多种效应，对心力衰竭的治疗具有较为明显的益处。伊伐布雷定的主要原理是通过抑制心脏起搏If电流降低患者心率，从而减少患者心血管事件发生可能性。本研究中，治疗后观察组治疗总有效率高于对照组。表明伊伐布雷定联合高剂量沙库巴曲缬沙坦能够有效改善患者的症状和预后。分析原因，为了提高患者治疗效果，针对沙库巴曲缬沙坦的剂量选择，需要在疗效和安全性之间做出平衡。临床研究发现，提高药物的用药剂量可以增加患者血药浓度，具有更好的治疗效果。但是也有研究发现，血药浓度增加会提高患者不良反应发生率，对治疗效果有负面影响[11-12]。因此，在实际治疗过程中必须考虑患者身体基本状况，对于不能耐受高剂量的患者，尤其是身体素质较差的老年患者，应适当减少用药剂量，以确保治疗效果。

　　慢性心力衰竭病因多种多样，包括冠心病、高血压、糖尿病等，具有高发病率和高致残率。心衰的临床表现主要取决于心脏功能的受损程度和引起心脏功能异常的病因。此外，心力衰竭还可引起心律失常、心源性休克、肺动脉高压等严重并发症，极大地威胁着患者生命安全[13]。临床中LVEDD、LVEF和6MWT等指标常用于评估患者心脏功能的受损程度、心室扩张和重构程度及患者康复程度。其中，LVEDD和LVEF能够反映左心室舒张和收缩功能的改变情况。在慢性心力衰竭患者中LVEDD增加和LVEF减少能够表明心室扩张和重构的程度降低，心功能受损程度增加。6MWT是一种简单、易操作的评估心功能的方法。患者需要在6 min内尽量走过指定距离，最终的总步行距离可以作为评估心功能耐力和程度的指标。GDF-15是一种广泛存在于许多细胞类型中的生长抑素，在心肌细胞受损时GDF-15的表达会升高。hs-TnT是指心肌细胞受到损伤时会释放出来的hs-TnT。ICAM-1是介导炎症反应和免疫细胞浸润的重要蛋白质，在心肌缺血和再灌注损伤时，ICAM-1表达会升高，并促进炎症反应和细胞凋亡。此3项可以作为评估心肌受损程度的指标。本研究中，治疗后观察组LVEDD、GDF-15、hs-TnT、ICAM-1低于对照组，观察组LVEF、6MWT高于对照组。表明伊伐布雷定联合高剂量沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者心功能指标提升和血清指标改善具有更好的影响。分析认为沙库巴曲缬沙坦作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，从而扩张血管、降低血压、减少内分泌激素的合成，并能抑制心肌纤维化和心室重构。伊伐布雷定则可抑制神经内分泌系统，促进心脏功能的恢复和改善。而高剂量的沙库巴取缬沙坦能够更好地抑制神经系统活性，减缓心室重构，改善心肌缺血状态，提高患者心力衰竭治疗效果。

　　慢性心力衰竭会导致心脏无法将足够的血液量泵送到身体的各个部位，引起一系列与心血管系统有关的症状和体征，如疲劳、气促、水肿、胸痛等。造成患者运动功能降低、日常活动受限，部分患者由于身体虚弱必须长期卧床生活，使他们的生命质量严重受损。而沙库巴曲缬沙坦通过选择性和特异性抑制作用，减轻机体氧化应激和炎症反应，抑制心肌细胞凋亡，进而保护心脏功能，降低病死率，改善患者生命质量。本研究中，观察组生命质量评分高于对照组。表明伊伐布雷定联合沙库巴曲缬沙坦能够改善慢性心力衰竭患者生命质量。但是通过对各组患者的观察和统计分析发现，虽然观察组不良反应发生率高于对照组，但两组比较无差异不显著。表明无论是低剂量还是高剂量的沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗，在安全性上并没有明显差异。但是本研究认为仍需要进一步的研究和实践来完善以上观点，并针对不同疾病类型患者寻找更加有效的用药剂量，以提高心力衰竭患者的生活质量和预后。

　　综上所述，伊伐布雷定联合高剂量沙库巴曲缬沙坦具有更好的治疗效果，能够进一步改善患者心功能指标与血清指标，提高生命质量。但是在实际使用沙库巴曲缬沙坦时，应根据患者具体情况合理选择剂量，以平衡疗效和安全性。在未来的研究中，应进一步加强不同类型样本和不同治疗周期的相关研究，并注意评估患者的安全性风险，以更好地指导临床实践。

参考文献

　　[1]夏勇，张建卿，王少霞，等.沙库巴曲缬沙坦联合琥珀酸美托洛尔缓释片治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病并慢性心力衰竭的效果观察[J].首都医科大学学报，2020，41（1）：113-118.

　　[2]邱小芩，黄彩献，傅桂芬，等.慢性心力衰竭患者院外健康管理程序的构建及应用[J].中华护理杂志，2022，57（4）：401-407.

　　[3]徐海燕，刘海浪，谷阳，等.沙库巴曲缬沙坦治疗老年射血分数减低的慢性心力衰竭患者的疗效观察[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（5）：479-482.

　　[4]林子川.达格列净联合沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭合并糖尿病患者心脏功能及血糖波动的影响[J].中外医学研究，2023，21（17）：43-46.

　　[5]刘华宁.沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的临床疗效——《心脏病学》[J].中国实验方剂学杂志，2022，28（2）：265.

　　[6]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中国实用乡村医生杂志，2015（4）：1672-7185.

　　[7]龚开政，张振刚，张昕.明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷与36条简明健康状况调查表对慢性心力衰竭患者生活质量的评估作用[J].中国组织工程研究，2005，9（28）：29-31.

　　[8]赵希曦，杨洁红，曹雪滨，等.论心血瘀阻是冠心病慢性心力衰竭的基本病机与证型[J].中华中医药杂志，2020，35（2）：827-830.

　　[9]张秋瑾，李海涛.伊伐布雷定联合沙库巴曲缬沙坦钠对心肌梗死并发心力衰竭心功能及血清指标的影响[J].医药论坛杂志，2022，43（21）：71-74.

　　[10]任利群，林燕珊.血管紧张素转换酶抑制剂的基石地位：从循证到指南[J].中华高血压杂志，2020，28（6）：510-513.

　　[11]张兴明，曾宇皓，朱旭东，等.根据血药浓度监测结果个性化调整舒尼替尼方案对转移性肾癌的安全性和疗效[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（1）：10-16

　　[12]任慧，郭盛，张祎盈，等.UHPLC-MS/MS测定补肺活血胶囊中8种有效成分在大鼠体内血药浓度及药代动力学研究[J].中国中药杂志，2022，47（1）：215-223.

　　[13]何勇强.中医辨证治疗慢性心力衰竭的研究进展[J].邵阳学院学报（自然科学版），2023，20（4）：105-110.