[摘要]慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统疾病中最为常见的一种疾病，是以气流受阻为特征的一种疾病，随着空气污染的加剧以及人口老龄化的发展，慢性阻塞性肺疾病的发病率呈现不断升高的趋势，且病死率也在不断上升，对人类健康造成极大威胁。多数研究表明，慢性阻塞性肺疾病发生与发展与众多炎症因子有关，炎症因子的变化对病情具有一定的指示作用。对炎症因子的早期监测，控制其变化对于缓解病情的发展具有重要价值。

　　[关键词]阻塞性肺疾病；白细胞介素-2；白细胞介素-33；肿瘤坏死因子-α;免疫应答；巨噬细胞

　　Progress in the Study of Changes in Serum IL-2,IL-33,and TNF-αin Pa⁃tients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

　　LONG Yu,YUAN Jin,ZHANG Ye

　　Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Tongren People's Hospital,Tongren,Guizhou Province,

　　554300 China

　　[Abstract]Chronic obstructive pulmonary disease is one of the most common respiratory diseases,which is character‐ized by airflow obstruction.With the aggravation of air pollution and the development of the aging population,the inci‐dence of chronic obstructive pulmonary disease has shown a rising trend and the mortality rate is also increasing,which poses a great threat to human health.Numerous studies have shown that the occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease are related to numerous inflammatory factors,and that changes in inflammatory factors are indicative of the disease.Early monitoring of inflammatory factors and control of their changes are of great value in alleviating the progression of the disease.

　　[Key words]Obstructive pulmonary disease;Interleukin-2;Interleukin-33;Tumour necrosis factor-α;Immune response;Macrophages

　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmo‐nary Disease,COPD）是一种常见于中老年人群的疾病，是以气流受限为特征的气道慢性炎症，进一步发展的话可形成肺心病或者呼吸衰竭等重疾，其致死、致残率极高。李传苍等[1]研究发现，我国40岁以上人群COPD患病率从2007年的8.20%上升至2018年的13.70%，呈现出进行性升高的趋势，严重威胁到人类健康。COPD在稳定期时可以采用非药物治疗，比如采用运动康复治疗、形成良好的饮食习惯、戒掉吸烟等不良行为，均有效缓解或控制病情。当COPD处于严重期时需进行氧疗、使用支气管扩张剂、全身糖皮质激素以及抗生素治疗。目前有研究认为[2]，COPD的发生与发展与炎症反应有关，此次通过分析炎症因子白细胞介素-2（Interleu‐kin-2,IL-2）、白细胞介素-33（Interleukin-33,IL-33）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)来探讨其水平变化对COPD的影响，现综述如下。

　　1 COPD的危险因素

　　COPD是以慢性咳嗽、咳痰、胸闷气短、呼吸困难为主要症状的病症。一般咳嗽为最早期的症状，主要在晨间表现明显，咳出白色黏液或泡沫痰，偶尔带有血丝。COPD严重时以呼吸困难、躯体消瘦为主要症状。目前，关于COPD的病因尚未明确，但一致认为与导致慢性支气管、阻塞性肺气肿发生的因素具有一定相关性，目前可以确认的危险因素主要分为内因与外因[3]。外因即环境因素，如吸烟、粉尘以及化学物质的吸入、空气污染或呼吸道感染、居住环境较差、营养需求不达标等。内因主要包括遗传因素、在孕娩期或婴儿成长期因多种原因致使肺发育不良以及气道反应性增高。COPD的发病是由多种因素造成的，人体多种免疫细胞与免疫因子也参与了COPD的发病。Kendall M等[4]认为，COPD是一种自身免疫性疾病，包括固有免疫紊乱与适应性免疫紊乱。

　　2血清IL-2与COPD的关系

　　白细胞介素是一种由多种细胞产生并作用于多种细胞的细胞因子，与细胞生长因子相互作用、协调，共同参与免疫调节功能[5]。白细胞介素的主要作用是传递信息；介导T细胞与B细胞活化、增殖以及激活、调节免疫细胞。已有研究证实[6]，白细胞介素是细胞炎症反应中最主要的介质，是导致多种肺部疾病产生与发展的关键性细胞因子。有研究认为，认为COPD的发生、发展与IL-2有关。IL-2主要是由活化的CD4+T细胞与CD8+T细胞产生的免疫调节因子，是T细胞亚群的生长因子，具有促进T细胞与B细胞增殖的作用，还能诱导淋巴因子激活的杀伤细胞促进细胞分泌抗体，增强自然杀伤细胞的活性作用[7]。已有研究证实，COPD患者体内IL-2水平表达与正常人群相比偏低[8]。IL-2具有免疫增强活性，可以促进自然杀伤细胞的增殖，当IL-2数量减少时表示机体的免疫活力降低。COPD患者发病后，由于病毒或细菌作用，致使患者机体产生IL-2的能力下降，而在感染期患者体内细胞免疫功能受到抑制，使其免疫功能均降低，最终导致IL-2在患者体内表达偏低。

　　段玉香等[9]研究对50例COPD患者与50例健康人员采集血清进行检测，比较两组IL-2水平。结果显示，COPD患者IL-2水平明显高于健康正常组，表明COPD发病时，患者体内IL-2的表达水平异常偏高，提示COPD患者体内IL-2水平的表达与病情程度有关，IL-2水平愈高，代表患者病情愈重，提示IL-2与COPD具有相关性，对COPD病情具有预测以及指导作用，监测IL-2水平可以有效降低COPD的发病率以及控制病情加重发展的作用。

　　3血清IL-33变化与COPD的关系

　　COPD急性加重会导致患者病情加重并反复，使患者机体功能受到严重损伤，甚至威胁到生命。控制并缓解COPD病情加重是目前对于COPD治疗的关键问题，但目前关于COPD的发病征兆以及持续时间并没有客观的监测标准，主要依赖于医生的经验判断。从病因分析，COPD的发病与炎症反应有一定相关性，机体的免疫功能与COPD密切相关，免疫功能下降是导致COPD发生与发展的重要原因，故越来越多的学者将研究重心转移至对炎症因子的研究。

　　IL-33是白细胞介素-1（Interleukin-1,IL-1）家族中的新成员，主要在人体皮肤、肺组织、胃肠道以及脑组织中表达，在免疫应答与炎症反应中具有重要作用。IL-33具有细胞因子与核因子作用，与生长刺激因子表达基因蛋白2（Growth Stimulation Ex‐pressed Gene 2,ST2）结合后激活核因子与丝裂原所需的蛋白激酶参与多种免疫反应与炎症过程，ST2是IL-33的受体，ST2与IL-1的受体结合组成新的受体复合物，IL-33与新的复合物结合会激活下游通路，促进炎症因子的释放。IL-33表达肺部内皮细胞或者上皮细胞，作用于辅助型T细胞2，亦可作用于巨噬细胞、肥大细胞等固有免疫细胞。IL-33由纤维细胞、内皮细胞以及上皮细胞组成，主要表达机体损伤与受到感染[10]。当机体受到损伤或者感染时，细胞的完整性遭到破坏，使IL-33释放到细胞外，导致人体组织IL-33水平表达升高。在IL-33小鼠模型实验中，肺组织中出现上皮层肥大以及黏液分泌增加，这种现象是COPD的病理生理特征之一。IL-33通过诱导炎症因子的释放，使气道中的炎症反应增强，引起气道的病理改变。导致COPD病情加重的诱发因素中主要是呼吸道感染，病原体直接激活免疫细胞，并使气道以及肺部受到损伤，导致IL-33水平升高[11]。又由于感染致使气道、肺部上皮出现急性损伤亦致使IL-33水平上升。同时固有免疫细胞与适应性免疫细胞之间信息交联，感染与肺部上皮损伤会进一步激活循环免疫细胞释放IL-33，导致IL-33增高。

　　农正道等[12]研究通过检测COPD急性加重患者、COPD稳定患者以及健康对照组，结果显示，COPD加重者IL-33水平高于稳定患者与健康者，COPD稳定者IL-33高于健康者，表明IL-33水平与COPD病情程度成正比，COPD患者病情越严重，IL-33水平越高。以上临床试验均证实IL-33水平变化与COPD的病情程度有关，IL-33水平升高可提示病情加重，IL-33水平下降提示病情得到控制或者缓解。因此，通过检测血清IL-33水平对病情程度评估具有重要指导价值，同时监测IL-33水平变化对疗效评估亦具有重要的临床意义。

　　4血清TNF-α与COPD的关系

　　临床也有诸多研究认为，TNF-α参与到COPD病情的发生以及发展。TNF-α是炎症反应的一种重要介质，是一种多功能的细胞因子，是反映机体炎症反应与组织损伤严重程度的标志性指标，具有调节免疫应答以及促进细胞分化的作用[13]。TNF-α的生物学作用主要表现为：机体免疫防护的重要介质，又可以参与机体的免疫病理损伤。当TNF-α处于正常水平时，可以抵抗感染，促使组织修复以及肿瘤细胞的凋亡，而TNF-α大量的产生会导致机体的免疫平衡遭到破坏，与多种炎症因子一起引起机体病理损伤。

　　COPD患者急性加重多是由于呼吸道急性感染所致，呼吸道感染绝大多数是因为细菌或者病毒入侵后导致急性气道炎症反应，细菌与病毒中的一些代谢产物会引起肺泡巨噬细胞的激活，从而促使TNF-α等炎症因子生成，而TNF-α会进一步诱导COPD患者的炎症反应的发生，促使体内中性粒细胞大量增值，进而提高了蛋白溶解酶的活性。而COPD患者在受到外源性感染入侵呼吸道时，人体会因感染后导致了免疫功能的下降，刺激机体产生大量的TNF-α。COPD患者由于呼吸困难造成缺氧，导致炎症通过种种机制促使TNF-α释放增加。TNF-α可以诱导内皮细胞对黏附分子的表达，介导白细胞黏附于血管内皮细胞，导致炎症部位大量白细胞聚集，还可以刺激患者机体释放更多氧离子或者其他的细胞因子，使COPD病情加重发展。机体受到感染后，自然杀伤细胞、T淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞会产生大量的TNF-α,使TNF-α水平增高，其中单核细胞是产生TNF-α的核心细胞。高水平的TNF-α使其本质由抗炎症转换为促炎症，会加重对肺组织的损害，导致病情加重。临床研究表明[14]，在大多数的COPD患者中存在病原学感染，可引起患者呼吸、循环功能紊乱，TNF-α刺激内皮细胞，致使组织损伤、凝血功能障碍，使患者死亡风险增加。因此检测TNF-α水平对病情诊断、及早控制病情进展、疗效评估具有重要的临床意义。

　　蒋凌志等[15]研究通过对65例COPD急性加重期患者与31例COPD稳定期患者进行血清因子检测，结果显示，COPD急性加重患者TNF-α水平明显高于稳定期患者，经有效治疗后，TNF-α水平均有效下降，病情亦得到缓解，提示TNF-α表达水平升高时COPD病情呈加重趋势，TNF-α的变化对COPD病情变化具有指示作用。杜海莲等[16]研究也证实了TNF-α水平在COPD患者体内表达增加，其水平高于正常人群，同时COPD加重者TNF-α水平高于COPD稳定患者，提示TNF-α水平于COPD病情程度呈正相关性，检测患者TNF-α水平对病情判断、预后情况评估具有重要临床价值。梁章荣等[17]研究选取40例COPD急性加重患者、40例健康人员以及40例COPD稳定期患者作为研究对象，采集所有人员静脉血提取血清后检测TNF-α指标，比较3组TNF-α水平变化，结果显示，COPD稳定期患者TNF-α水平高于健康者水平，并低于COPD急性加重期患者水平，提示TNF-α水平变化与COPD患者病情发展有关，病情越严重，TNF-α水平表达愈高；患者经治疗病情得到有效缓解后TNF-α水平呈下降趋势。提示检测患者TNF-α水平并及时采取治疗可有效控制病情急性加重进展，同时检测TNF-α对疗效评估具有指导意义。

　　综上所述，血清IL-2、IL-33、TNF-α的变化对COPD病情变化具有重要的指示作用，对COPD患者进行血清IL-2、IL-33、TNF-α检测，对于了解病情以及评估预后具有一定的临床价值，治疗机体的炎症反应，可以有效防止病情的发展，有利于改善预后。

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