【摘要】近年来，急性胰腺炎（AP）发病率逐年稳步上升，约21%的初发AP患者会发展为复发性AP（RAP）。RAP的病因包括胆源性、高甘油三酯血症（HTG）、酒精性及其他较少见因素。对于RAP患者，早期明确病因并给予相应的治疗可明显降低复发率并改善预后。本文将从RAP的定义、病因进行综述。

　　【关键词】复发性急性胰腺炎；病因；发病机制；治疗

　　Research Progress on the Etiology of Recurrent Acute Pancreatitis/WANG Hanxiao,HUANG Junling,QIAO Tong.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(10):180-184

　　[Abstract]In recent years,the incidence of acute pancreatitis(AP)has steadily increased year by year,with approximately 21 percent of patients with initial AP developing recurrent AP(RAP).The causes of RAP include biliary,hypertriglyceridemia(HTG),alcohol,and other less common factors.For RAP patients,early identification of the etiology and corresponding treatment can significantly reduce the recurrence rate and improve the prognosis.This article will review the definition and etiology of RAP.

　　[Keywords]Recurrent acute pancreatitis Etiology Pathogenesis Treatment

　　First-author's address:Affiliated Hospital of Youjiang Medial University for Nationalities,Baise 533000,China

　　急性胰腺炎（AP）是临床常见的急腹症，全球总发病率为34/10万且逐年稳步上升，约21%的初发AP患者会发展为复发性AP（RAP），而RAP可以连续疾病轨迹发展为慢性胰腺炎（CP）[1]。AP的病因通常是多因素的，且任何导致胰腺炎的因素都可引起AP的反复发作，因此病因治疗是预防AP复发的主要治疗手段。现就RAP的定义、病因做一综述。

　　1定义

　　自20世纪中叶RAP一词被提出以来，虽然医学文献中一直使用RAP，但对于RAP患者的病因、诊断标准、检查及最合适的治疗选择尚无共识。直到2018年的国际科学会议中专家组达成共识将RAP定义为两次或两次以上的AP发作，且两次发作间隔时间至少3个月的急性炎症反应综合征[2]。而在AP发作后3个月内出现的腹痛及胰酶升高等症状则考虑为前次AP的并发症，而非新发作。

　　2病因

　　RAP的病因与AP类似，主要病因为胆源性、高甘油三酯血症性及酒精性，其他较少见因素如感染、肿瘤、解剖异常、药物、基因突变、自身免疫、创伤、特发性因素等均可引起AP复发。各研究报道的病因构成比略有不同，可能与各地生活饮食习惯、经济发展水平及研究时间不同有关。

　　2.1梗阻性因素

　　梗阻性因素可根据梗阻位置不同，分为胆胰共同通道梗阻和胰管梗阻。临床上引起胆胰共同通道梗阻较为常见的原因有胆源性因素和Oddi括约肌功能障碍（SOD）。胰管结石、蛔虫、解剖异常、感染、肿瘤、壶腹周围憩室等原因则可引起胰管梗阻。2.1.1胆石症胆源性胰腺炎是当前我国最主要的AP类型，占总体病因的21%~33%[3]。其最常见的原因为胆石症，致病机制可能包括，（1）胆汁反流学说：胆石嵌顿于胰胆共同通道引起Oddi括约肌痉挛及乳头水肿导致胆汁反流，胰管内压力迅速升高，激活胰酶自身消化引起AP。（2）胆石移动学说：胆石在终末胆管内移动时导致Oddi括约肌功能紊乱甚至逆向收缩，引起胆汁及十二指肠内容物反流诱发AP。（3）二次打击学说：胆道炎性反应产生的炎症介质经由淋巴管进入胰腺导致胰腺内皮细胞受损，从而引起AP的发生。胆道微结石刺激引起十二指肠乳头炎或乳头痉挛也是RAP的重要原因。随着内镜技术的普及与发展，大部分胆道微结石可以被超声内镜（EUS）或磁共振胰胆管成像（MRCP）检测到。外科治疗在有效降低胆源性胰腺炎复发率方面的应用价值，国内外已基本达成共识。但内镜治疗的时机、手术治疗的指征与术式的选择，尚未有明确定论。在面对具体的临床病例时，应依照国内外指南与共识的建议，根据具体情况，为患者制定个体化的综合诊疗策略。

　　2.1.2 SOD SOD是指Oddi括约肌炎症及纤维化引起的机械性阻塞或痉挛引起的功能性阻塞，可导致胰液的排出受阻，胆胰管内压力增高，它与RAP的发生密切相关。最新的罗马Ⅳ共识不再推荐使用既往的Milwaukee系统分型，其保留了既往胆管Ⅰ型（胆管扩张且肝酶升高）SOD，认为其患者大多存在器质性狭窄，可从内镜下乳头括约肌切开术（EST）中获益，并建议使用“可疑SOD”来描述胆囊切除术后仍存在腹痛和肝酶、胰酶升高的患者，且认为这类患者的EST的应用指征尚需更多的临床研究来确定[4]。内镜下局部注射肉毒杆菌毒素（Botox，BTX）可在短期内舒缓SOD导致的疼痛，并可预测RAP患者行EST的疗效。一些回顾性和前瞻性研究的总体数据表明，与单独的胆管或胰管括约肌消融相比，行胆胰双括约肌消融术的患者术后AP复发率较低[5]。而胰导管支架植入对减少AP复发的疗效尚需大型前瞻性研究来证实。

　　2.1.3感染各种感染性微生物都可能引起感染性胰腺炎，包括细菌、真菌、病毒、寄生虫和钩端螺旋体、支原体等，每个致病微生物都可以其独特的方式引起AP。细菌引起AP可能与脂蛋白引发细胞因子的产生、病原体免疫调节引起的不同器官的炎症反应及血管阻塞机制有关。病毒可通过炎症和水肿直接破坏胰腺腺泡细胞，也可使Vater壶腹浮肿，并阻塞胰液的流出。有研究指出血管紧张素转化酶2（ACE2）受体可能是介导包括新型冠状病毒在内的大多数病毒感染破坏腺泡细胞的关键[6]。蛔虫是引起AP最常见的寄生虫，虫体可迁移至壶腹部阻塞胰管或胆管。钩端螺旋体病则会引起血管炎和内皮损伤。目前仍需要更多的证据来明确感染性微生物与AP间的关联，治疗感染能否改善感染性胰腺炎的预后也需进一步调查。

　　2.1.4解剖异常胰腺分裂（PD）是因胚胎发育过程中腹侧与背侧胰管未正常融合引起的胰腺导管系统最常见的先天性解剖异常，发病率为4%~14%[7]。PD的胰腺炎致病性目前仍存在争议，主流假说认为PD会导致大部分胰液经背侧胰管由微小的十二指肠副乳头流出，导致背侧胰管高压进而引发AP。也有人认为PD不是导致RAP的主要原因，而是作为一个辅助因素参与其中。PD的早期识别和管理可预防AP的复发，可通过腹部影像学明确诊断，促胰液素增强MRCP（S-MRCP）有助于提高诊断率。内镜治疗被认为是RAP合并PD的患者的初始治疗方法，包括内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）及小乳头括约肌切开术和括约肌成形术或内镜下胰管扩张和支架置入术，对内镜治疗无效的患者可以通过外科手术的方式获益。

　　环状胰腺是第二位引起RAP的先天性解剖异常因素，发病率为（5~15）/10万，其特征是异位胰腺组织部分或完全包围十二指肠，可导致胰液通过环管引流不良[8]。He等[9]报告了一例由环状胰腺诱发十二指肠肠套叠而导致的RAP，可能由于环状胰腺的机械压迫发生了肠蠕动异常及肠套叠，肠套叠向下牵引十二指肠壁阻塞Vater壶腹导致AP反复发作。

　　此外，临床少见的胰胆管合流异常、呈反S形的胰管变异、胰十二指肠壁囊性营养不良、先天性胆总管囊肿均可导致RAP，因此对于常规检验、检查无法明确病因的RAP患者，需进一步排除先天解剖异常的可能。

　　2.1.5肿瘤胰腺及壶腹部的良恶性肿瘤均可导致胰腺导管堵塞进而引起RAP，较少见的胰腺导管内乳头状黏液肿瘤（IPMN）引起的RAP也偶有文献报道。Schepis等[10]指出内镜下胰腺括约肌切开术（EPS）是减少IPMN相关RAP患者AP发作次数的安全有效治疗方法，但需要前瞻性试验来证实这些数据。

　　2.1.6十二指肠憩室壶腹周围憩室和腔内型十二指肠憩室也是RAP的少见病因。其诱发AP的机制推测与肠蠕动过程中憩室腔内易滞留肠内容物阻塞乳头或憩室导致十二指肠部分梗阻，十二指肠内容物反流入胰管有关。有症状的十二指肠腔内型憩室患者可通过内镜下扩张、憩室切除术或憩室切开术获益。

　　2.2代谢性因素

　　高甘油三酯血症（HTG）、高钙血症、糖尿病、慢性肾功能不全等原因是引起RAP常见的代谢性因素。

　　2.2.1 HTG受到生活方式的改变及代谢综合征患病率增长的影响，HTG已成为我国AP的第二大病因，且HTG-AP较其他病因所致的AP更易复发、症状更重、并发症更多、出现持续性器官衰竭的可能性更大[11]。HTG-AP的发病机制多样，且存在多种因素交互作用，其中游离脂肪酸毒性作用是认可度较高的发病机制，此外细胞内钙超载、胰腺微循环障碍、氧化应激、炎性介质-细胞因子损伤、细胞信号转导通路及基因多态性等机制也是近几年国内外的研究热点。HTG-AP发病早期需紧急降血脂治疗以阻止病情进一步进展，可使用降脂药、低分子肝素、胰岛素及实施血液净化治疗，并尽快启动液体复苏，同时注意营养支持及疼痛管理[12]。在出院后通过低脂饮食、增强锻炼、口服药物等方式长期控制血清甘油三酯（TG）水平，可有效降低AP的复发率。对于存在基因缺陷的HTG-AP患者，基因疗法的进展也为其提供了新思路，Kassner等[13]的研究显示LPL基因突变的HTG-AP患者通过阿利泼金药物治疗可明显降低TG水平。

　　2.2.2高钙血症高钙血症是1.5%~8.0%AP病例的病因，其中大多数由甲状旁腺功能亢进症（PHPT）引起，其他常见原因还包括多发性骨髓瘤等恶性肿瘤、维生素D中毒、结节病、家族性低尿钙性高钙血症和全肠外营养[14]。高钙血症引起AP的机制可能与高血钙导致细胞内钙升高，进而激活钙调神经磷酸酶，加速胰蛋白酶激活有关。也有研究认为高钙血症易导致胰管内形成蛋白栓、胰管钙化，进而导致胰管阻塞和胰腺自身消化[15]。在AP病程中患者可出现血清钙水平降低，故应使用血清钙和/或离子钙的白蛋白校正值来评估钙的真实水平以明确高钙血症和潜在疾病。

　　2.2.3糖尿病糖尿病合并AP在临床上较为常见，近年来的研究显示，糖尿病合并AP可能与糖尿病患者易发生胆囊排空障碍、SOD、胃肠动力障碍、胰管阻塞及血脂异常有关[16]。此外，糖尿病患者若长期血糖控制欠佳，机体将处于炎性反应状态且多伴随免疫功能紊乱，易发生氧化应激，可使AP的炎症反应程度进一步加重。

　　2.3酒精

　　酒精性胰腺炎是我国AP的第三位病因。荷兰的一项横断面研究表明，25%的患者在首次酒精性胰腺炎发作后至少会复发一次，16%的患者会发展为CP[17]。酒精性胰腺炎的发生机制可能是酒精增加胰液的沉淀和胰管内蛋白栓的形成，从而损伤导管上皮，导致胰管阻塞，胰管内的压力增高。酒精可激活胰腺星状细胞导致乙醛的产生，并引起氧化应激的显著增加。酒精的代谢及其代谢产物通过导致线粒体、内质网及自噬受损，破坏酶原的顶端分泌，增加循环TNF-α的水平等多种途径损伤胰腺腺泡细胞。Mareninova等[18]发现酒精通过上调ATG4B抑制胰腺腺泡细胞自噬，介导酒精性胰腺炎的病理反应。此外，过量饮酒会导致促炎微环境的产生，从而促进胰腺纤维化。因此针对酒精性胰腺炎患者需要制定有效的戒酒支持计划以减少复发。

　　2.4药物

　　药物性胰腺炎占AP的0.1%~5.3%，据报道涉及的药物已从2007年的120种增加到2020年的213种，长期使用这些药物可能导致AP反复发作[19]。药物性胰腺炎的发病机制可能与过敏反应、药物及其代谢产物的细胞毒性、诱发Oddi括约肌收缩等有关。Sánchez-Aldehuelo等[20]的研究指出，药物性胰腺炎大多发生在用药后的第1个月内，一般病情较轻，复发率低，当可疑药物停药后不会复发。因此对于原因不明的RAP患者，采集病史时应注意既往史及发病前1个月内的用药史。

　　2.5基因突变

　　基因突变在AP首次发作后进展为RAP和CP的过程中发挥着重要作用。阳离子胰蛋白酶1（PRSS1），丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型（SPINK1）和囊性纤维化跨膜通道调节因子（CFTR）基因是最常见的与胰腺炎相关的基因。其他可能与之相关的基因如糜蛋白酶C（CTRC），钙敏感受体（CASR），羧肽酶A1（CPA1）和紧密连接蛋白claudin-2（CLDN2）则被认为是修饰基因而非致病基因。致病性PRSS1突变会引起胰蛋白酶过早激活或产生降解抗性，导致突变的胰蛋白酶原的自激活增加和胰蛋白酶活性增高。致病性SPINK1突变则会降低胰蛋白酶抑制剂的水平，进而增加对胰腺炎的易感性。CFTR基因功能异常会导致腺泡细胞碱化失败，酶原保留在导管中激活并消化周围的胰腺组织，从而导致胰腺炎。碱化失败也可导致胰管中蛋白栓的形成进而堵塞胰管。对怀疑患有遗传性和家族性胰腺炎的个体进行遗传风险评估有助于明确病因。虽然目前基因检测结果尚不能指导临床治疗，但可用于评估病情是否会进展为CP或胰腺癌。

　　2.6自身免疫

　　自身免疫性胰腺炎（AIP）分为1型和2型。1型AIP是全身IgG4相关性疾病的胰腺表现，胰外器官受累常见于此类患者，但很少引起AP，可结合临床、组织学、影像学、血清学、其他器官受累及对类固醇治疗的反应进行诊断。2型AIP属于胰腺特异性疾病，通常不累及胰腺外器官，但与炎症性肠病（IBD）之间存在非常密切的关系，特别是溃疡性结肠炎，约半数的2型AIP患者存在RAP[21]。AIP的发病机制目前尚不明确，遗传因素、环境因素、细菌感染或免疫紊乱等多种因素可能参与其中。除了存在糖皮质激素使用禁忌证的患者，AIP的首选治疗为糖皮质激素，约90%的患者可以缓解，预后良好。

　　2.7创伤

　　创伤性胰腺炎（TP）是一种继发于腹部外伤或手术创伤的非感染性急性炎症，也有一定的复发率。其发病机制主要为直接损伤、灌注不足、微血栓形成及造影剂损伤等。最常见的医源性TP是ERCP后胰腺炎（PEP），发病率为3%~15%，其中约5%的患者发展为严重病情[22]。对于既往行胃大部切除术毕Ⅱ式重建的患者，吻合口胰胆管侧支狭窄被认为是RAP的少见原因之一[23]。此外，Lucas等[24]首次报道了一例胰十二指肠部分切除术后因胰内结石和吻合口狭窄引起的RAP病例，通过重做胰管空肠黏膜吻合术成功治疗。

　　2.8其他

　　多个研究指出，吸烟是AP复发的独立危险因素。吸烟可通过刺激胰腺腺泡细胞表达胰腺前胶原1基因、白细胞介素-1β和TGF-β诱导胰腺组织的炎症过程。也有文献指出生酮饮食、强直性肌营养不良症、Wilson病可能与AP复发有关[25-27]。

　　2.9特发性因素

　　特发性AP（IAP）是一种排除性的诊断，只有在充分调查后仍不能确定AP的病因时才能使用。基于我国大多数IAP病因为胆道疾病，应考虑将EUS作为IAP的初始诊断方法，MRCP作为EUS的补充，以确定有争议的病因[28]。

　　3小结与展望

　　RAP病因繁多，机制复杂，包括胆源性、HTG、酒精性及其他较少见因素。对于RAP患者，早期明确病因并给予相应的治疗，可明显降低复发率并改善预后。随着基因检测、影像学、血清学检查水平的提升及内镜技术的普及与发展，更多RAP患者的隐匿病因能够被确定并得到针对性治疗，在提高患者生活质量的同时，也能有效地节约医疗资源。

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