【摘要】目的：探讨阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗（亚叶酸钙、氟尿嘧啶联合奥沙利铂）对ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者疗效及血清肿瘤标志物水平的影响。方法：选取2017年12月—2019年10月靖江市人民医院收治的102例ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者作为研究对象，采用随机数表法将患者分为联合组（阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗）与参照组（mFOLFOX6化疗治疗），各51例。比较两组治疗效果、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛样素生长因子1（IGF-1）、生存时间、不良反应。结果：联合组总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组血清IGF-1、VEGF水平较治疗前降低，且联合组低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组总平均生存时间长于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗对ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者疗效显著，可明显降低血清IGF-1、VEGF水平，延长总平均生存时间，且安全可靠。

　　【关键词】阿帕替尼；亚叶酸钙；氟尿嘧啶；奥沙利铂；胃癌；血管内皮生长因子；胰岛样素生长因子1

　　Effect of Apatinib Combined with mFOLFOX6 Chemotherapy on Therapeutic Effect and Serum Tumor Markers in Patients with StageⅢB,StageⅣGastric Cancer/SUN Yan,WU Zhiwei,WANG Dewen,SUN Changchun.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(9):31-34

　　[Abstract]Objective:To explore the effec of Apatinib combined with mFOLFOX6 chemotherapy(Calcium Folinate,Fluorouracil and Oxaliplatin)on therapeutic effect and serum tumor markers inpatients with stageⅢB,stageⅣgastric cancer.Method:A total of 102 patients with stageⅢB,stageⅣgastric cancer who admitted to Jingjiang People's Hospital from December 2017 to October 2019 were selected as the research objects,the patients were divided into the combined group(Apatinib combined with mFOLFOX6 chemotherapy)and the reference group(mFOLFOX6 chemotherapy)by random number table method,with 51 cases in each group.The therapeutic effect,vascular endothelial growth factor(VEGF)and insulin-like growth factor 1(IGF-1),survival time and adverse reactions were compared between two groups.Result:The total effective rate in the combined group was higher than that in the reference group,the difference was statistically significant(P＜0.05);after treatment,the levels of serum IGF-1 and VEGF in two groups were lower than those before treatment,and those in the combined group were lower than those in the reference group,the differences were statistically significant(P＜0.05);the total average survival time of the combined group was longer than that of the reference group,and the difference was statistically significant(P＜0.05);there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups(P＞0.05).Conclusion:Apatinib combined with mFOLFOX6 chemotherapy has significant efficacy in patients with stageⅢB,stageⅣgastric cancer,it can significantly decrease serum IGF-1 and VEGF levels,prolong the total mean survival time,and is safe and reliable.

　　[Key words]Apatinib Calcium Folinate Fluorouracil Oxaliplatin Gastric cancer Vascular endothelial growth factor Insulin like growth factor 1

　　First-author's address:Jingjiang People's Hospital,Jingjiang 214500,China

　　胃癌多发于中老年人，其发病与饮食结构、细菌感染、精神压力等密切相关。由于早期胃癌发病具有隐匿性，多数患者确诊时已进入进展期或晚期，在接受手术治疗后仍要进行药物化疗，以延长患者生存时间[1-2]。血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛样素生长因子1（IGF-1）是消化内科疾病治疗的重要靶点，研究显示，通过VEGF变化可显示癌细胞侵袭、转移进展[3-4]。以化疗为主要手段的综合治疗是延长胃癌患者术后生存时间的重要治疗手段，临床化疗方案众多，而mFOLFOX6化疗方案是应用最广泛的一种[5-6]。此外，阿帕替尼具有较强的抗肿瘤活性和作用谱，已在中国获得上市批准[7]。阿帕替尼的优势在于其口服给药途径及对肿瘤的特异性作用，成为临床肿瘤化疗方案的首选药物[8]。但临床关于阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗胃癌患者的研究尚需做出研究，基于此，本研究特探讨阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者的效果及对IGF-1、VEGF的影响，为临床治疗提供理论依据，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2017年12月—2019年10月靖江市人民医院收治的102例胃癌患者作为研究对象。纳入标准：确诊为ⅢB期、Ⅳ期胃癌[9]；初次化疗；具有完整的临床资料。排除标准：心血管疾病等严重并发症；不能耐受化疗。采用随机数表法将患者分为联合组与参照组，各51例。联合组，男30例，女21例；年龄41~72岁，平均年龄（55.51±6.25）岁；平均体重指数（23.96±1.02）kg/m2；病理类型：胃窦癌16例，胃底贲门癌17例，胃体癌18例；TNM分期：ⅢB期30例，Ⅳ期21例。参照组，男29例，女22例；年龄40~70岁，平均年龄（53.89±6.14）岁；平均体重指数（23.91±1.04）kg/m2；病理类型：胃窦癌15例，胃底贲门癌19例，胃体癌17例；TNM分期：ⅢB期31例，Ⅳ期20例。两组性别、年龄、体重指数、病理类型及TNM分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经靖江市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

　　1.2方法

　　参照组采用mFOLFOX6化疗治疗。每个周期的第1天静脉滴注奥沙利铂注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H51020634，规格：500 mL∶25 g）500 mL，静脉滴注2 h；亚叶酸钙注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000584，规格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m2+0.9%氯化钠溶液（生产厂家：苏中药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H32025057，规格：250 mL∶2.25 g）250 mL，静脉滴注2 h；氟尿嘧啶注射液（生产厂家：天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959，规格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2，1 200 mg/m2输注4 h。每2周重复1次，1个化疗周期为14 d。

　　联合组在参照组基础上采用阿帕替尼治疗。口服甲磺酸阿帕替尼片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g），250 mg/次，1次/d。21 d为1个疗程。

　　两组均化疗4个周期。

　　1.3观察指标及评价标准

　　1.3.1治疗效果化疗4个周期后，对两组治疗效果进行评价。疗效评价标准：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周为完全缓解（CR）；病灶最大直径总和减少≥30%，至少维持4周为部分缓解（PR）；病灶最大直径总和减少低于30%为病情稳定（SD）；病灶增加超过25%，或出现新病灶为疾病进展（PD）。总有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

　　1.3.2肿瘤标志物酶联免疫吸附测定法检测两组治疗前后IGF-1、VEGF水平，严格按照说明规范操作。

　　1.3.3生存时间比较两组生存时间：以3年作为时间节点进行随访，将疾病加重（疼痛、消化不良、纳差、恶心呕吐、食欲减退等症状加重或持续存在、肿瘤在胃壁以外的部位或其他器官的转移增多或扩散，如淋巴结转移、肝脏转移等、肿瘤在原始部位的增大或浸润扩展）以及死亡作为最终事件，对两组总平均生存时间进行记录。

　　1.3.4不良反应比较两组不良反应发生情况，包括恶心呕吐、便秘、腹泻及骨髓抑制等。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗效果比较

　　联合组总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

　　治疗前，两组血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清IGF-1、VEGF水平较治疗前降低，且联合组低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

　　2.3两组生存时间比较

　　联合组总平均生存时间为（2.12±0.35）年，长于参照组的（1.38±0.30）年，差异有统计学意义（t=7.543，P＜0.05）。

　　2.4两组不良反应发生情况比较

　　两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

　　3讨论

　　胃癌是全球健康面临的重要挑战之一，它在全球范围内是第5常见的癌症。在中国，胃癌在2020年的发病率居恶性肿瘤之首，新增病例达47.9万例。早期胃癌患者通常没有明显的体征，所以大多数患者在就诊时已经进展到晚期。因此，需要进一步探索更有效的治疗策略，改善晚期胃癌患者的生存状况。除了现有的化疗方案，还需要开发和应用新的靶向药物、免疫疗法等治疗手段。此外，加强早期胃癌的筛查和预防工作也是降低胃癌发病率和死亡率的重要措施。为了抑制癌细胞的进展，延长患者生存时间，术后均采用化疗。mFOLFOX6化疗属于世界范围内的一线化疗药物方案，但单纯的mFOLFOX6化疗一般临床疗效欠佳，临床多在患者耐受范围内联用其他药物用以增强疗效，延长术后生存时间。基于此，本研究探讨阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者的效果及对血清IGF-1、VEGF的影响，以寻找更佳的化疗手段。

　　本研究发现，联合组总有效率高于参照组，提示阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者的效果更好。阿帕替尼通过抑制肿瘤细胞中的VEGF，阻断肿瘤相关血管生成因子的信号传导，从而抑制肿瘤新血管的形成，减少肿瘤的营养供应。阿帕替尼与mFOLFOX6化疗药物具有协同作用。mFOLFOX6化疗方案中的氟尿嘧啶和奥沙利铂可以通过不同的机制抑制肿瘤细胞的生长和分裂，而阿帕替尼可以增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，提高化疗的效果。阿帕替尼还可以增强机体的免疫功能，通过调节免疫细胞的活性和浸润肿瘤组织，增强机体对肿瘤的免疫监视和清除能力。阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗，可以提高患者体内血药浓度，使药物有效发挥作用。研究指出，针对胃癌化疗，mFOLFOX6化疗联合紫衫类药物治疗可明显提高效果，论证本研究[10]。本研究还发现，联合组总平均生存时间长于参照组，提示阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗可明显延长ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者的生存时间。mFOLFOX6化疗可在患者体内转化为5-氟尿嘧啶活性成分，达到延长生存时间的目的。阿帕替尼可延长生存时间。有报道显示，包含有阿帕替尼的联合化疗用于治疗晚期胃癌可明显降低死亡风险，提高3年生存率，论证本研究[11]。

　　本研究还发现，治疗后，两组血清IGF-1、VEGF水平较治疗前降低，且联合组低于参照组，提示阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗对ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者，可明显降低血清IGF-1、VEGF水平。研究显示，肿瘤发生后促血管新生因子VEGF会显著上升，而IGF-1调节肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡，是肿瘤发生发展的重要危险因素[12]。IGF-1、VEGF可使胃癌细胞侵袭、转移至正常组织中，IGF-1、VEGF水平表达的高低可反映胃癌细胞转移和复发的风险[13]。mFOLFOX6化疗可能是通过抑制肿瘤细胞血管新生和阻断胞外基质，从而实现抗肿瘤目的。有研究指出，阿帕替尼联合一线化疗方案可提高抗肿瘤效果[14]。而阿帕替尼联用亚叶酸钙、氟尿嘧啶可有效维持稳定的血药浓度，延长药效时长，且自身具有抗肿瘤作用，故联合应用抗肿瘤作用更显著[14-15]。研究指出，采用阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗与阿帕替尼联合顺铂与氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌，发现阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗可明显降低患者血清血管新生分子和细胞侵袭分子含量，顺铂与氟尿嘧啶方案与mFOLFOX6化疗作用机制相似，证实了阿帕替尼可增加抗肿瘤作用[16]。

　　此外，本研究还发现，两组不良反应发生率比较，差异不显著，表明阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗胃癌患者具有安全性。阿帕替尼作为广谱抗癌药物，可有效抑制癌细胞扩散，临床应用广泛，安全性具有保障[17]。奥沙利铂水溶性高，对肿瘤细胞具有较强杀伤性，且可减轻便秘。亚叶酸钙，氟尿嘧啶可降低毒性代谢物的生成，减少毒性反应[18]。阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗治疗胃癌患者，可减少副作用，但联合治疗方案各药物不良反应都是相互叠加的，故不良反应未显著降低。

　　综上所述，阿帕替尼联合mFOLFOX6化疗对ⅢB期、Ⅳ期胃癌患者疗效显著，可明显降低血清IGF-1、VEGF水平，延长总平均生存时间，且安全可靠。

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