[摘要]白细胞介素22（Interleukin-22,IL-22）属于白细胞介素10（Interleukin-10,IL-10）细胞因子家族，多种淋巴细胞可以产生该介素，主要包括活化的辅助性T细胞17（T Helper Cell 17,Th17）、3型天然淋巴细胞（Group 3 Innate Lymphoid Cell,ILC3）、自然杀伤细胞（Natural Killer Cell,NK）、辅助性T细胞22（T Helper Cell 22,Th22），以及γδT细胞。IL-22参与机体感染和炎症过程的免疫反应，发挥抗炎、抵抗细胞外病原体的入侵和维持屏障完整等作用。研究发现，IL-22参与气道变应性炎症的发生、发展，其具体的作用机制尚不清楚。本文就IL-22的生物学特征及其在气道变应性疾病中所发挥的作用、作用机理以及研究进展进行综述。

　　[关键词]IL-22；变应性疾病；气道；免疫

　　Research Progress on the Role of IL-22 in Airway Allergic Diseases

　　YANG Niannian1,MO Qiao1,XIE Minqiang2

　　1.Department of Otolaryngology,Shaoyang Central Hospital,Shaoyang,Hunan Province,422000 China;2.Department of Otolaryngology,Pearl River Hospital of Southern Medical University,Guangzhou,Guangdong Province,510280 China[Abstract]Interleukin-22(IL-22)belongs to the interleukin-10(IL-10)cytokine family,which can be produced by a variety of lymphocytes,which mainly includes activated T helper cell 17(Th17),group 3 innate lymphoid cell(ILC3),natural killer cell(ILC3),natural killer cell(NK),T helper cell 22(Th22),andγδT cells.IL-22 participate in the im‐mune response of the body's infection and inflammation process,plays the role of anti-inflammatory,resistance to the invasion of extracellular pathogens and maintain the integrity of the barrier.Studies have found that IL-22 is involved in the occurrence and development of airway allergic inflammation,and its specific mechanism of action is still un‐clear.In this paper,the biological characteristics of IL-22 and the role,mechanism and research progress of IL-22 in airway allergic diseases were reviewed.

　　[Key words]IL-22;Allergic disease;Air passage;Immunity

　　白细胞介素22（Interleukin-22,IL-22）首先由比利时Dumoutier L等[1]从白细胞介素9（Interleukin-9,IL-9）激的BW5147淋巴瘤细胞里克隆了小鼠mIL-TIFα和mIL-TIFβ,其cDNA克隆长l 124 bp，ORF为537 bp，编码179aa蛋白，含有4个N-连接糖基化部位，mIL-TIFα与mIL-TIFβ只有3个aa不同（35、103和112位aa残基）。L-22与白细胞介素10（Interleukin-10,IL-10）细胞因子的同源性超过20%，因此将其划归到该家族之中。人类IL-22基因位于染色体12q15，其区域内537个碱基编码179个氨基酸形成IL-22的前体蛋白并经修饰成为具有活性的IL-22，人类与小鼠在IL-22蛋白的同源性达到79%水平，该蛋白的基因均处在染色体12q15之上，并且与IL-26以及γ干扰素（Interferon-γ,INF-γ)相同，研究IL-22功能的重要方法即通过小鼠建立相关的模型。

　　1 IL-22的结构特征

　　人类IL-22（hIL-22）的基因位于12q15号染色体上，转录及翻译后产生的氨基酸有179个，可将其基因组结构进一步分成5个内含子与6个外显子，外显子位居于TATA盒下游的第24个核苷酸处。IL-22受体结构中缺乏色氨酸-丝氨酸-任意氨基酸-色氨酸-丝氨酸（Trp-Ser-X-Trp-Ser,WSXWS）基序，因此将其纳入IL-10细胞因子家族。hIL-22单体主要是由6个α螺旋和有一个小的N端螺旋组成，该螺旋与半胱氨酸残基和保守的色氨酸一起形成反向平行的束状结构，包含四个半胱氨酸和两个二硫键。

　　IL-22蛋白与IL-21蛋白、IL-10R2在同源性上的比重分别为78%、23%，一般认为IL-22分子中的前33个氨基酸具备信号肽功能。对IL-22N-末端氨基酸的研究表明，成熟IL-22蛋白分子的第34个氨基酸为其序列的起始点，由此判定IL-22蛋白分子内含了145个氨基酸。Commins S等[2]研究表明，某种IL-22的结合蛋白可以调节IL-22，并可实现对IL-22的固定，一定程度上可延长IL-22的半衰期，时间上保障了IL-22再迁移到机体其他部位，该过程是炎症性疾病的关键阶段。

　　2 IL-22的分泌细胞

　　可以产生IL-22的淋巴细胞涵盖了NK细胞、活化的辅助性T细胞17（T helper Cell 17,Th17）、ILC3细胞、Th22细胞、γδT等[3-5]。研究表明，在人类的T细胞中，主要由Th1、Th17与Th22实现IL-22的合成，其中CD4阳性细胞均表现出存在RORγt表达、IL-23刺激以及芳香烃受体（AHR）这三方面共同点。当人体感染病原体后，Th22细胞可以激活免疫细胞，以抵抗感染与炎症。研究表明，IL-22R1/IL-10R2的表达部位呈现出一定特异性，即IL-22的表达部位主要为具备一定“排泄”功能器官，如皮肤、消化道、呼吸道的非造血细胞[6]，并保护黏膜的先天性免疫功能。此外，Th17细胞的产生，经由IL-6、IL-23刺激Th0细胞之后，分化形成的Th细胞，在其分化机制、发育机制以及调节机制方面存在一定特异性[7]。Th17细胞还可以产生包括IL-17、IL-22等细胞因子，该两种细胞因子在局部控制肺部G-方面具有关键效用，大程度上影响宿主抵抗黏膜内致病菌的能力。必须指出，Th17细胞的作用在一定程度上受制于IL-23I、L-1β,并最终借助于转录因子RORγt，以确保自身效用的发挥。目前主流观点认为，NK-22的产生受到淋巴组织的诱导，这一进程的推进有赖于转录因子RORγt以及由肠道菌群发出的信号，在刺激淋巴组织后，实现IL-22的分泌。研究表明，CCR6作为NK-22细胞的表型分子，与配体CCL20的结合后可以自身转移到黏膜，并促使其他的免疫细胞转移。单核细胞活化后形成的IL-23可以诱导NK-22细胞，促使其分泌IL-22[8]。在人体感染流感病毒后，存在于肺部的NK细胞，被快速激活，在刺激与诱导后产生IL-22与IFN-γ[9]。同时，包括嗜中性粒细胞、肥大细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等在内的非淋巴细胞，基于不同的生理病理条件产生IL-22。

　　3 IL-22的信号通路研究

　　IL-22的信号传递，需要由IL-10R2、IL-22R1所构成的异二聚体，该异二聚体在所检查的ALK+ALCL细胞系和肿瘤细胞中有表达。IL-22通过与IL-22R1亚基结合后，再与已出现构象变化的IL-10R2亚基结合，以触发下游信号级联，最终形成IL-10R2复合物。在此基础上，IL-22基于被激活的酪氨酸激酶2（Recombinant Tyrosine Kinase 2,TYK2）、两面神激酶（Janus Kinase,JAK），进行磷酸化信号转导以及转录激活子3（STAT3），以实现其对于STAT5与STAT1二者间的磷酸化过程的催化作用。STAT3在丝氨酸残基727处的磷酸化进程，为IL-22独有，此进程的开展不需要激活IL-10。IL-22还可以抑制细胞因子信号传导抑制蛋白1SOCS1和SOCS3的表达，进而降低STAT3的活性[10]。IL-22R1主要分布在肝脏、小肠、肾脏等部位，单独作用时较弱；IL-10R2在全身组织均有分布，与IL-22有较高的亲和力[11]。除JAK-STAT信号途径外,研究发现，IL-22可激活促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK）途径、磷脂酰肌醇3-羟激酶-蛋白激酶途径及p38通路。此外，Notch信号的作用，还在于通过对AhR的刺激，实现对CD4+T细胞所具有的IL-22分泌功能的激发及强化。即便不借助于STAT3途径，CD4+T细胞的传导也可以依托于Notch信号进行传输，以增强IL-22的产生，进而提高免疫系统控制炎症反应的能力[12]。

　　4 IL-22在气道变应性疾病中的研究

　　气道变应性疾病，包括变应性鼻炎与过敏性哮喘，其炎症主要由Th2由细胞介导，具体发病机制尚未完全明确。研究指出，IL-22可通过STAT3信号通路，基于肺上皮细胞对于抗菌蛋白Reg3γ的表达诱导,实现对变应性气道炎症过程的抑制。IL-22基因敲除基于对过敏性哮喘小鼠模型之中所形成的Th2细胞与Th17细胞的激发，进一步加剧嗜酸性粒细胞气道炎症[13]。较之于野生型小鼠，对气道炎症反应的激发阶段进行分析,可以发现卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)上皮致敏的IL-22基因敲除小鼠在气道中存在着较低的嗜酸性粒细胞以及嗜中性粒细胞浸润，以及较为轻微的气道高敏性反应。有研究表明，老年重症哮喘患者的血清中IL-22水平与气道重塑有关[14]。Boute M等[15]指出，IL-22有助于显著提升与增加中性粒细胞募集相关的趋化因子。IL-22基于对气道上皮细胞以及平滑肌细胞中趋化因子表达的诱导，协同气道中性粒细胞，共同发挥相应的促炎作用[16]。在表皮致敏鼻内激发所建立的变应性气道炎症模型中，发现表皮致敏作用促进表达IL-22的CD4+细胞的发育,该细胞还可同时产生IL-17A,加剧气道炎症和气道的高敏反应[17]。此外，IL-22可增强气道上皮下的纤维化，促进上皮间质转化，间充质表型的获得可能导致气道纤维化[18-19]，在气道炎症过程中可出现双向调节，即在初级阶段IL-22可以促进疾病发展,在后期则能够减轻炎症，该作用可能与趋化因子配体10、IL-10以及IL-25相关。IL-22在过敏性哮喘中可发挥双重作用，既存在保护因素，又具有致病因素。在过敏性哮喘患者的血清中可以检测到表达水平的上升，并且存在与疾病严重程度的相关性，在疾病模型中，给予气道重组IL-22可减轻嗜酸性粒细胞浸润为主的气道慢性炎症。实验表明，哮喘患儿外周血中的IL-22水平、IL-22蛋白、IL-22mRNA均明显升高，表明IL-22在哮喘的发病中起到促进作用[20]。

　　5总结与展望

　　IL-22作为炎症细胞因子参与机体感染和炎症过程的免疫反应，发挥抗炎、抵抗细胞外病原体的入侵和维持屏障完整等作用。目前研究发现，IL-22参与气道变应性炎症的发生发展，但在细胞生物学和分子生物学层面上的具体研究少见报道，且变应性疾病与多种因素有关，IL-22在其中的作用和作用机制尚未完全明确。深入研究其生物学特性及其在变应性鼻炎中的作用机制，有助于为变应性鼻炎的诊治提供新的靶点和理论依据。

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