【摘要】早产儿在母体内成长时间不足，受多种因素影响提前娩出，但早产儿机体内部组织、器官、系统存在发育不成熟的问题，因此在临床上需要特殊护理和喂养。早产儿喂养不耐受（feeding intolerance，FI）是较常见的现象，这与早产儿胃肠功能不全、胃动力不足、肠道菌群失调等紧密相关。其中肠道菌群结构失衡及不同微生物的定植均会对早产儿的胃肠道功能造成影响，明确早产儿FI与肠道菌群之间的关系有助于早产儿肠胃功能调理与治疗，解决早产儿FI问题，促进其健康发育和成长。本文将介绍早产儿FI的诊断标准，针对FI及肠道菌群的关系进行综述，提出改善早产儿FI情况的方法，以供参考。

　　【关键词】早产儿；喂养不耐受；肠道菌群；关系研究

　　Research Progress on Relationship between Feeding Intolerance and Gut Microbiota in Premature Infants/ZHAI Gang.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(9):161-164

　　[Abstract]The growth time of premature infants in the mother is insufficient,and they are delivered early due to various factors,however,the internal tissues,organs and systems of premature infants are immature,so special nursing and feeding are needed clinically.Feeding intolerance(FI)in preterm infants is a common phenomenon,which is closely related to gastrointestinal insufficiency,gastric motility insufficiency,gut microbiota imbalance in preterm infants.The imbalance of gut microbiota structure and the colonization of different microorganisms will affect the gastrointestinal function of preterm infants,clarifying the relationship between FI and gut microbiota of preterm infants will help regulate and treat the gastrointestinal function of preterm infants,solve the problem of FI of preterm infants,and promote their healthy development and growth.This article introduced the diagnostic criteria of FI of preterm infants,reviewed the relationship between FI and gut microbiota,and proposed methods to improve FI of preterm infants for reference.

　　[Keywords]Premature infants Feeding intolerance Gut microbiota Relationship research First-author's address:Baise People's Hospital,Baise 533000,China

　　喂养不耐受（feeding intolerance，FI）主要发生在胃肠功能紊乱的婴幼儿，因早产儿器官发育不成熟，因此更易发生FI。早产儿过早脱离宫内环境，母体外难以营造宫内生长环境，缺乏其生长发育所需营养物质、激素等，因此会出现一系列胃肠道症状，影响早产儿对营养的吸收，造成体重指数降低、体质减弱、免疫力降低、发育迟缓等问题，影响早产儿的正常发育[1]。据调查，早产儿出现FI的概率达53.45%，极低出生体重儿发生FI的概率也达48.57%[2]。FI不仅会导致婴儿体重减轻，还会因必要营养摄入不足而增加其他新生儿疾病风险，如坏死性小肠结肠炎。早产儿FI的发生与其肠道生态有着重要的关系。本文将介绍早产儿FI的诊断标准，针对FI及肠道菌群的关系进行综述，提出改善早产儿FI情况的方法，以供参考。

　　1早产儿FI的诊断标准

　　经过对相关资料的查阅可知，新生儿FI情况虽然比较常见，但临床上尚未得出统一的诊断标准。以下列举几个比较有代表性、临床上应用较为广泛的诊断标准，首先是国内学者经过大量样本数据分析总结出的FI诊断标准：（1）新生儿经多次喂养后出现消化不良、呕吐等症状；（2）新生儿从出生至第2周末，单次喂入量较正常量少，不足8 mL/kg；（3）新生儿胃残余量达到上次喂入的30%；（4）腹部明显肿胀；（5）经胃内回抽可见咖啡因液体[3]。美国儿科学会针对新生儿FI现象制定了相关诊断标准，凡是满足以下任一项内容均符合FI诊断标准：（1）观察到严重腹胀或显著肤色改变；（2）存在明显胃潴留现象，潴留量达到间隔喂养2~3次总量的25%~50%；（3）出现血便；（4）出现多种并发症，如胆汁反流、心动过缓等。目前医师诊断早产儿FI常用的标准是国外学者Moore等在2011年提出的：（1）明显胃潴留，潴留量达到上次喂养总量的50%；（2）新生儿每日呕吐频率达到3次；（3）肠内营养支持延迟、减少或停止[4]。本文开展的相关研究主要采取以上诊断标准。

　　2早产儿FI与肠道菌群的关系研究

　　2.1肠道微生态失衡时肠道菌群的变化

　　2.1.1群体数量变化国内很多学者针对早产儿FI状态下肠道菌群的多样性进行研究，采取基于高通量测序技术，应用操作分类单元（operational taxonomic unit，OTU）分类学、Pan/Core物种分析等数据分析方法分析其肠道菌群数量变化，确定早产儿共有的肠道菌种，探索早产儿不同喂养表现与其肠道微生态、肠道菌群数量变化之间的关系[5-6]。总结以上研究成果，早产儿肠道菌群数量较正常婴儿明显更少，其中出现FI症状的早产儿肠道菌群数量会持续减少，后期随着FI的治疗早产儿肠道菌群数量又会有所增加。另外还有研究显示，FI早产儿主要表现为肠道有益菌数量的减少，这种肠道菌群变化趋势与坏死性小肠结肠炎及晚发型败血症患儿肠道菌群的变化是相似的[7]。因此，早产儿肠道菌群数量与其胃肠道功能、喂养状态成正比关系，其中有益菌数量的变化可作为FI相关疾病预测的重要指标。

　　2.1.2菌群多样性分析在对早产儿肠道菌群总数量、有益菌数量变化的研究基础上，有学者通过深入探究菌群多样性对早产儿FI的影响，其从Shannon指数、Ace指数等多种维度进行数值变化评估，将出现与未出现FI症状的早产儿纳入样本并分组，最后进行两组病例肠道菌群多样性分析和对比，探究菌群种类与FI发生的关系[8]。以上结果显示，新生儿在经过一段时间喂养之后肠道菌群将达到稳态，这样就能发挥正常消化作用，吸收食物营养。但早产儿达到稳态所需时间远比正常新生儿久，且在各时间点存在明显的菌群多样性差异。经过对比发现，未发生FI的早产儿肠道菌群多样性存在较大差异，出现FI后则表现出诸多相似的多样性改变，这就说明相同的早产儿群体发生FI症状时出现的菌群多样性变化具有相似性，大致可分为菌种类型减少、菌群分布不均、内部结构不稳定等类型[9]。当早产儿肠道菌群、微生物多样性减少时其发生胃肠道功能紊乱的概率也就越高，出现相关病症的风险更高，因此医师可将菌群多样性改变作为FI预测的重要指标。分析原因，当早产儿菌群多样性降低时，其代谢产物也会减少，此时更易引起代谢通路改变，直接影响早产儿肠道结构与功能，加剧胃肠道不良症状，诱发多种疾病。

　　2.1.3菌群结构变化随着现代医学检验技术的发展，学者已经可在当下测序技术的支持下探究不同分类水平下菌群之间的相似性与重叠情况，进而展示菌落的组成与菌群的结构变化。有学者曾针对FI早产儿开展肠道菌群多样性与微生物群落差异研究，并通过以上差异的评估展示不同菌群的相似性，判断不同菌落在不同分类水平上的差异性[10]。从微生物功能和性质上来看，人体肠胃菌群主要包括病原菌、机会致病菌和有益菌，菌群拥有合理的结构与稳定的生态，帮助人们发挥胃肠道功能，完成食物的消化与营养的吸收。但早产儿存在肠道菌群结构不合理的问题，其菌群结构中致病菌数量较普通新生儿多，导致了FI等问题。有学者对比了早产儿FI发生前后的肠道菌群结构，发现早产儿发病前肠道菌群组成无显著差异，但在FI发生之后则出现了显著的结构差异，最主要的表现就是致病菌的增多及有益菌数量的减少[11]。相似的研究结果还有很多，早产儿FI发生后主要增多的致病菌包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等，减少的有益菌则包括乳杆菌、双歧杆菌等。对比治愈前后早产儿肠道菌群组成可发现，FI治愈后早产儿肠道中克雷伯菌相对丰度明显降低，从这个角度来看，医师也可考虑将克雷伯菌作为FI诊断的生物标志物。克雷伯菌本身是人体消化道中较为常见的致病菌，也是导致疾病感染的主要病原体，当患者处于疾病、虚弱、抵抗力降低等状态时，克雷伯菌导致感染的概率就会增加，且抗生素的使用会增加克雷伯菌定植率。类似克雷伯菌这样致病菌的定植会抑制肠道有益菌的作用，破坏正常消化功能，减少代谢产物，严重的还会造成上皮功能障碍。

　　2.2胃肠功能障碍时肠道菌群的变化

　　早产儿FI的直接诱发原因是各类胃肠功能障碍，如运动功能障碍、消化功能障碍、胃肠免疫功能障碍等，以上这些胃肠功能障碍问题又会对胃肠道菌群的组成、结构、数量等造成影响。人体胃肠道运动功能是食物消化和营养吸收的前提，胃肠道运动随时都在进行，在食物消化的不同阶段形成差异化复合波，促进早产儿排空胃部，正常排便。当早产儿胃肠运动功能发育受阻，难以完成正常消化运动，其胃肠蠕动速度会减缓，胃部出现严重潴留现象，潴留物包括上次喂养的食物及胃肠代谢产物，以上物质无法依靠早产儿胃肠运动功能转移至结肠，此时胃肠道内部多种致病菌获得定植和繁殖的机会，数量不断增加，最终破坏原本的菌群结构，抑制有益菌的功能。据研究，发生FI的早产儿胃酸分泌不足，胃肠道缺乏有效激活的消化酶，抑制了胃肠道激素的合成，造成激素水平低下，无法抑制致病菌生长，出现严重的消化吸收功能障碍问题[12]。在这样的情况下，早产儿难以吸收营养物质，相反，营养物质在胃肠道的聚积给致病菌的繁殖创造了环境。因早产儿娩出时间过早，其免疫系统并未发育完全，尤其是胸腺更是存在极大的免疫缺陷问题。此时早产儿的肠上皮屏障功能不全，难以抵抗病原菌对肠道的侵袭，进而出现感染与炎症反应，还会导致其他细菌转移入血，加重早产儿健康问题[13]。肠道免疫功能与其淋巴组织发育情况有关，相关激素分泌不足，难以调控炎症反应，容易出现肠道炎症加重的情况，若未得到及时治疗则可能造成菌血症。

　　3早产儿FI的药物治疗

　　3.1微生物治疗

　　调节FI早产儿胃肠道微生物稳态的最直接方式即外源性有益菌的补充，通过外界补充有益菌的方式维持FI早产儿胃肠道菌群稳定与平衡，增加有益菌数量和种类，发挥有益菌与致病菌之间的拮抗作用，改善早产儿胃肠道微生态失衡现状。有学者在临床中也开展了很多有关微生物治疗FI早产儿的研究，结果显示补充益生菌可有效改善早产儿胃肠道菌群失衡情况，抑制致病菌、细菌的增殖，强化胃肠道黏膜屏障功能，促进早产儿胃肠道运动与消化功能的发展[14]。此外还有研究表明，益生菌能用于早产儿胃肠道功能调节、FI等疾病预防中，治疗FI[15]。有学者探究微生态制剂在FI早产儿治疗中的效果，结果提示微生态制剂能达到理想的治疗效果，同时缩短早产儿全胃肠喂养的时间，有效预防坏死性小肠结肠炎等疾病，增加胃肠道有益菌的数量，抑制致病菌的定植和繁殖[16]。另外，微生态制剂还能扩大因胃肠道功能调节而产生的优势作用，提升早产儿免疫力，促进早产儿营养的吸收，进而缩短其住院治疗时间，减轻家庭负担。当前适用于FI早产儿的微生物制剂包括益生菌、益生元、合生元，医生需根据早产儿实际病情合理用药，发挥微生物制剂的调节与治疗功效。

　　3.2促胃动力药物

　　除了从菌群调节入手之外，临床上也使用促胃动力药物改善早产儿胃肠运动功能与消化吸收功能，达到FI治疗的目的。目前常用的促胃动力药物包括红霉素、多潘立酮等，前者是大环内酯类抗生素，服用后能促进激活促胃动素受体进而改善胃肠道蠕动，加强胃窦收缩，在严格控制剂量的前提下可用于FI早产儿相关症状的治疗。多潘立酮则属于外周多巴胺受体阻滞剂，患儿服用后可促进胃肠蠕动，加速胃排空，适用于早产儿FI与胃食管反流的治疗。有研究显示，促胃动力药物在早产儿FI治疗中的应用效果较好，安全性较高，可加强胃动力，促进患儿的发育[17-18]。还有研究深入探究促胃动力药物的剂量与搭配，结果显示小剂量红霉素+多潘立酮治疗方案的临床效果明显优于单一药物治疗效果，在药物安全性与不良反应方面均有优势[19-20]。笔者查阅的大部分促胃动力药物治疗早产儿FI的研究均无明显并发症或不良反应，但也出现过心律失常、耐药性、二重感染等问题，因此有关促胃动力药物的最佳剂量和治疗方案还需进行大规模临床研究，目前尚未得到统一定论。

　　4小结与展望

　　综上所述，早产儿因母体内发育时间不足，过早被娩出，其器官、系统功能还未发育完全，其中胃肠道功能不全与胃肠道微生物失衡均会影响早产儿的消化和吸收，造成典型的FI问题。这样一来，早产儿无法正常吸收营养，胃肠道存在严重潴留现象，随着疾病加剧可能会出现多种危重病症，危及早产儿生命安全。早产儿发生FI的主要原因为肠道菌群失调，具体表现为菌群总数量、多样性及结构的异常改变上，若未得到及时纠正和治疗可能会造成上皮损伤与炎症反应，影响早产儿的生长和发育，导致炎症性肠病、过敏性疾病等。胃肠道微生物稳态与早产儿胃肠道功能关系的研究逐渐深入，当前临床上已经广泛使用微生物制剂与促胃动力药物改善早产儿FI的现象，但其中药物最佳剂量和联用方案还需大量研究。克雷伯菌作为早产儿FI预测和诊断的重要指标，现也成为FI治疗的新思路，医疗人员尝试通过补充益生菌的方式抑制克雷伯菌的生长，进而调节胃肠道微生物环境，改善FI症状。未来针对新生儿菌群失调治疗的研究重点在于益生菌替代物的研究，提升治疗效果与安全性，满足早产儿的治疗需求。

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