[摘要]目的探讨TP53基因突变非小细胞肺癌联用信迪利单抗和含铂双药化疗治疗的疗效。方法选取南通市通州区人民医院于2020年3月—2023年2月收治的72例TP53基因突变非小细胞肺癌患者为研究对象，用随机数表法分为对照组和观察组，各36例。对照组采用含铂双药化疗，观察组采用信迪利单抗+含铂双药化疗治疗，比较两组患者治疗疗效，免疫球蛋白指标水平、T细胞亚群指标水平、肿瘤标志物水平和不良反应情况。结果观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患者免疫球蛋白指标、肿瘤标注物水平、免疫功能指标差异无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后，观察组免疫球蛋白指标、CD4+均高于对照组，观察组肿瘤标志物水平、CD8+均低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；两组患者不良反应发生情况对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论TP53基因突变非小细胞肺癌联用信迪利单抗和含铂双药化疗能够获得较为理想的效果，不仅能够提高免疫功能水平，同时还能够降低肿瘤标志物水平，延缓肿瘤发展，且不会增加更多的不良反应。

　　[关键词]非小细胞肺癌；TP53基因突变；化疗；信迪利单抗

　　Efficacy of Sindilizumab Combined with Platinum-containing Double-agent Chemotherapy in the Treatment of TP53 Mutated Non-small Cell Lung Cancer

　　ZHANG Li

　　Department of Oncology,Tongzhou District People's Hospital,Nantong,Jiangsu Province,226300 China

　　[Abstract]Objective To investigate the efficacy of combination chemotherapy with sindilizumab and platinum-containing double-drug in the treatment of TP53 gene mutated non-small cell lung cancer.Methods A total of 72 non-small cell lung cancer patients with TP53 gene mutation admitted to Tongzhou District People's Hospital from March 2020 to February 2023 were selected as the study objects,and were divided into control group and observation group by random number table method,with 36 cases in each group.The control group was treated with platinum-containing double-drug chemotherapy,and the observation group was treated with sindillizumab+platinum-containing double-drug chemotherapy.The therapeutic efficacy,immunoglobulin index level,T cell subgroup index level,tumor marker level and adverse reactions of the two groups were compared.Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Before treatment,there were no significant differences in immunoglobulin index,tumor labeling level and im‐mune function index between 2 groups(all P＞0.05).After treatment,immunoglobulin index and CD4+in observation group were higher than those in control group,while tumor marker level and CD8+in observation group were lower than those in control group,and the differences were statistically significant(all P＜0.05).There was no significant dif‐ference in the occurrence of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).Conclusion The combination of sindilizumab and platinum-containing double-drug chemotherapy for non-small cell lung cancer with TP53 gene mu‐tation can achieve a relatively ideal effect,which can not only improve the level of immune function,but also reduce the level of tumor markers,delay tumor development,and do not increase more adverse reactions.

　　[Key words]Non-small cell lung cancer;TP53 gene mutation;Chemotherapy;Sindilizumab

　　非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC）是一种恶性肿瘤，也是肺癌的主要类型，占比达到40%~50%。NSCLC分子具有多样性，其重要因素之一就是基因组变化，这些基因组变化是由致癌驱动基因与肿瘤抑制基因导致的[1-2]。TP53是一种常见的人类癌症突变基因，属于抑癌基因，在该基因突变后失去监视功能而导致肿瘤的发生[3]。含铂双药化疗是目前治疗TP53基因突变NSCLC的一线治疗方案，但治疗会对患者造成诸多的不良反应，如骨髓抑制、肝肾毒性等，对耐受性产生严重的影响[4]。信迪利单抗作为治疗实体瘤的一线程序性死亡受体1（Programmed Death-1,PD-1）抑制剂，是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，进而抑制与肿瘤细胞PD-L1的相互作用，促进T细胞恢复免疫功能，消灭肿瘤[5]。基于此，选取南通市通州区人民医院于2020年3月—2023年2月收治的72例TP53基因突变NSCLC患者为研究对象，探讨了联用信迪利单抗和含铂双药化疗治疗的疗效、对患者免疫功能的影响以及不良反应情况等，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取本院收治的72例TP53基因突变NSCLC患者为研究对象，用随机数表法分为对照组和观察组，各36例。对照组中男19例，女17例；年龄5675岁，平均（64.29±6.34）岁；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期16例；肿瘤最大径2.5~7.9 cm，平均（5.19±1.38）cm；病理类型：鳞癌21例，腺癌15例。观察组中男22例，女14例；年龄55~73岁，平均（65.18±6.36）岁；TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期18例；肿瘤最大径2.6~8.0 cm，平均（5.23±1.42）cm；病理类型：鳞癌22例，腺癌14例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（20220516）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①符合2018版《中华医学会肺癌临床诊疗指南》[6]中肺癌诊断相关标准；②预计生存期至少3个月；③TNM分期为Ⅲb~Ⅳ期；④血常规、心电图等基线检查结果正常者；⑤精神状态正常，意识清楚；⑥依从性良好；⑦患者知情同意自愿参加本研究。

　　排除标准：①严重性心脑血管疾病者；②急慢性感染症状者；③患自身免疫性疾病者；④其他恶性肿瘤者；⑤重要脏器功能不全者；⑥化疗禁忌证者；⑦凝血异常者；⑧对研究药物过敏者。

　　1.3方法

　　对照组采用含铂双药化疗，化疗前患者都接受血常规检查和生化检查，对白细胞计数下降明细者行对症治疗，以减轻患者在化疗期间的不适反应。化疗前24 h，对患者予以水化[5]。①TP方案：第1天给予患者135~175 mg/m2的紫杉醇注射液（国药准字H20203703；规格：16.7 mL：100 mg）和75 mg/m2的注射用顺铂（国药准字H37021358；规格：10 mg×5瓶/盒）；②DC方案：第1天给予患者75 mg/m2多西紫杉醇（国药准字X20010341；规格：80 mg/2 mL/支），卡铂AUC在5~6；③AP方案：第1天给予500 mg/m2注射用培美曲塞二钠（国药准字H20123213；规格：0.1 g）与75 mg/m2顺铂；④GP方案：第1、8天以1 000~1 250 mg/m2的注射用盐酸吉西他滨[国药准字H20163172；规格：0.2 g（按C9H11F2N3O4计）]+第1天75 mg/m2顺铂治疗。化疗周期为3个周期。

　　观察组基于对照组的干预方案，增加信迪利单抗使用，药物选择信迪利单抗注射液（国药准字S20180016；规格：10 mL：100 mg），每疗程静脉滴注1次，0.2 g/次，连续给药3个疗程。治疗期间，关注患者情况，密切进行心电监护和补液，发现异常及时处理。

　　1.4观察指标

　　①比较两组患者治疗疗效：按照《临床疾病诊断与疗效判定标准》[7]评定疗效，完全缓解（Com‐plete Response,CR）：肿瘤病灶完全消失，且＞4周未有复发迹象；部分缓解（Partial Response,PR）：相比治疗前，肿瘤病灶的直径明显缩小（＞30%），且＞4周未有进展趋势；稳定（Stable Disease,SD）：相比治疗前，肿瘤病灶的直径缩小（＜30%），或肿瘤病灶无明显增大（＜20%）；进展（Progression Disease,PD）：相比治疗前，肿瘤病灶的直径增大（＞20%），或出现新发病灶。总有效率=CR率+PR率+稳定率。

　　②比较两组患者免疫球蛋白指标水平：免疫球蛋白A（Mmunoglobulin A,IgA）、免疫球蛋白A（Im‐munoglobulin G,IgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobu‐lin M,IgM）水平采用免疫比浊法检测。

　　③T细胞亚群指标水平：T细胞亚群指标水平：CD4+、CD8+采用流式细胞仪测定。

　　④肿瘤标志物水平：肿瘤标志物癌胚抗原（Carcino-embryonic Antigen,CEA）、细胞角质蛋白

　　19片段抗原21-1（Recombinant Cytokeratin Fragment Antigen 21-1,CYFRA21-1）水平采用放射免疫法测定。

　　⑤两组患者不良反应情况比较：比较两组患者治疗期间发生的骨髓抑制、肝功能损害、蛋白尿、腹泻、贫血等不良反应发生率。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料（免疫球蛋白指标、肿瘤标记物水平、免疫功能指标）用均数±标准差(±s）表示，行t检验；计数资料治疗总有效率、不良反应发生情况用例数（n）和率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者治疗总有效率对比

　　观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

　　2.2两组患者免疫球蛋白指标对比

　　治疗前，两组患者免疫球蛋白指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组免疫球蛋白指标高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

　　2.3两组患者肿瘤标志物水平对比

　　治疗前，两组患者肿瘤标注物水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组肿瘤标志物水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

　　2.4两组患者免疫功能指标对比

　　治疗前，两组患者免疫功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

　　2.5两组患者不良反应发生情况对比

　　观察组骨髓抑制12例，肝功能损害8例，腹泻3例，蛋白尿2例，贫血3例；对照组骨髓抑制10例，肝功能损害6例，腹泻1例，蛋白尿3例，贫血3例。两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　3讨论

　　NSCLC严重威胁着人们的身心健康，早期阶段可导致患者咳嗽、胸胀胸痛及痰血等，晚期阶段可诱发患者发生呼吸困难及疲劳等，如若治疗不及时或不合理，极易加重病情，导致病灶不断生长、扩散，最终导致患者死亡。

　　临床中，NSCLC的晚期治疗手段多为化疗，使用化疗药物使肿瘤细胞快速坏死，并在一定程度上阻止肿瘤病灶进一步发展，最终达到促进患者延长生存周期的治疗目的[8]。铂类化合物是临床普遍运用的化疗药物，因其独特的抗癌机制，以及广泛的抗癌谱，在治疗多种实体瘤之中均具有显著疗效。含铂双药化疗是既往优先选择治疗NSCLC的方案，其主要使用药物包括吉西他滨与铂类、紫杉醇与铂类、培美曲塞与铂类等[9]。

　　信迪利单抗是免疫治疗药物，通过调节人体对肿瘤细胞的免疫功能来治疗霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤。它属于单克隆抗体，是一种大分子生物药品。信迪利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂之一，作为一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，能与人体T细胞表面的PD-1分子实现特异性结合，进而抑制与肿瘤细胞PD-L1的相互作用，以激活T淋巴细胞的抗肿瘤活性，最终达到疾病治疗效果[10]。Yang Y等[11]研究中，对非鳞NSCLC患者使用信迪利单抗联合培美曲塞/铂类治疗中，无进展生存期为9.2个月和5个月，总生存期＜16.8个月；对鳞癌患者使用信迪利单抗联合吉西他滨/铂类治疗，无进展生存期为8.5个月和4.9个月[12]。本研究中，换着经过3个疗程治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗后，观察组IgA、IgG、IgM、CD4+均高于对照组（P均＜0.05）；CD8+低于对照组[（20.13±1.77）%vs（23.52±2.06）%]（P＜0.05），结果提示对TP53基因突变非NSCLC患者采用双铂类化疗和信迪利单抗治疗对于改善机体免疫功能有积极作用[13]。张玉玲[14]研究发现，信迪利单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，患者的免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平分别为（74.52±6.15）%、（39.10±5.73）%和（1.63±0.22）%，均高于GP方案治疗的对照组（P均＜0.05）。同时本研究中CEA、CYFRA21-1水平均显著低于对照组（P＜0.05），从而提高临床疗效。该结果与兰文斌等[15]研究报道了信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇联合顺铂治疗患者的CEA、CYFRA21-1水平分别为（34.34±7.54）mg/mL和（3.12±1.05）U/mL，显著低于白蛋白紫杉醇联合顺铂组（P均＜0.05）的结果基本一致。两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=0.262、0.355、1.059、0.215、0，P＞0.05），说明联合信迪利单抗是安全可靠的。

　　TP53基因突变非小细胞肺癌联用信迪利单抗和含铂双药化疗治疗的疗效可靠，能够显著改善患者的免疫功能水平，降低肿瘤标志物水平，延缓肿瘤发展，且不会增加更多的不良反应。

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