【摘要】病毒感染是临床常见的病原致病因素，除了引起急性炎症、慢性炎症、肿瘤等疾病外，近年来随着基础和临床研究的深入，越来越多的文献报道病毒感染可以刺激机体免疫系统产生针对自身组织、细胞等成分的免疫应答，从而引起自身免疫甚至自身免疫性疾病的发生。本文就近年来乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、新型冠状病毒等病原体与自身免疫相关的最新研究进展做一综述。

　　【关键词】病毒；自身免疫；自身免疫性疾病；研究进展

　　Research Progress of Clinical Common Virus Infection and Autoimmunity Occurrence/HAN Qian,LI Yu,ZHOU Jianwei.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(6):147-151

　　[Abstract]Viral infection is a common pathogenic factor for many diseases in clinic,except for causing acute inflammation,chronic inflammation,tumor and so on,with the deeper basic and clinic researches,more and more articles report that the virus infection could stimulate the immune system of the infected persons and induce the immune respond to their tissues or cells,and finally cause

　　autoimmunity and even autoimmune diseases.This article reviewed the latest research progress of pathogens related to autoimmune diseases such as hepatitis B virus,hepatitis C virus,EB virus,cytomegalovirus,human immunodeficiency virus,and novel coronavirus in recent years.

　　[Keywords]Virus Autoimmunity Autoimmune disease Recent advance

　　First-author's address:Clinic College of Jining Medical University,Jining 272000,China

　　近年来，病原微生物感染与自身免疫（autoimmunity，AI）或自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）的发生存在相关已被研究证实，尤其是病毒，由于其宿主依赖性的特点较原核细胞型微生物更容易发生基因整合和宿主抗原修饰，因此更易诱导机体对新的自身抗原和被修饰的自身抗原进行免疫应答，从而诱发AID[1]。本文就临床常见的病毒感染与自身免疫的最新相关研究进展做一综述。

　　1肝炎病毒与AI

　　1.1乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）

　　近年来，陆续有文献报道HBV感染可以引起机体发生AI，甚至诱发AID，其中最为直接的证据是HBV感染者血清中自身抗体的阳性率显著高于健康人群且差异有统计学意义[2]。HBV感染刺激机体产生自身抗体的机制较为复杂，有研究认为HBV在肝细胞内繁殖，可改变自身抗原成分，随肝细胞破坏将其释放入血液，导致抗DNA抗体、抗磷脂抗体及抗肾小管刷状缘抗体等多种自身抗体产生；其中乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和免疫球蛋白组成的免疫复合物是结节性多动脉炎和血管炎发病的诱导因素[1]。

　　在HBV感染所致AID中，最常见的是自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）[3]，根据世界卫生组织的报道，在全球范围内每年AIH的发病率为2/10万[4]。在AIH病例中有大约1/4的患者呈HBV隐匿感染，表现为HBV-DNA阳性，HBsAg阴性[5]。这提醒临床在进行AIH实验室检查时，需要同时检测HBV-DNA和HBsAg，以诊断或排除隐匿性HBV感染所致AIH。在针对慢性乙型肝炎患者的研究中，有学者发现层粘连蛋白、透明质酸酶、Ⅳ型胶原的血清浓度在抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性组的水平均高于阴性组，且差异有统计学意义[6]，由此认为慢性乙型肝炎患者自身抗体的存在极有可能诱发乙型肝炎后肝硬化。

　　在类风湿性疾病、炎性肠病和白癜风的临床治疗研究中，有文献报道免疫抑制药物治疗可以引起HBV的重新激活，甚至导致患者的肝功能异常[7]。

　　据此，建议临床医生在治疗AID患者时，还需寻找HBV感染的证据，以在免疫抑制治疗过程中适当应用抗病毒药物，防止HBV的激活，造成肝脏损伤。

　　1.2丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）

　　慢性丙型肝炎是由HCV感染所引起的肝细胞炎性坏死，患者临床多表现为肝功能障碍等一系列病理变化，其致病机制不排除与AI的发生相关[8]。HCV感染者往往发生AI，有研究报道，其自身抗体阳性率可达40%以上，包括ANA、抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）、抗线粒体M2型抗体（anti-mitochondrial M2 antibody，AMA-M2）、抗Ro52抗体、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）等[9-10]；ANA的荧光核型以核均质型和核颗粒型等最为常见[9]。这些高表达的自身抗体与ANA核型对HCV感染引起的AI是否具有特异性，还有待进一步研究。

　　在AI与HCV感染者肝功能状态的研究中，有学者发现，自身抗体阳性组的HCV感染者丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）等指标的水平高于自身抗体阴性的感染组，且差异有统计学意义[9，11]。这说明HCV感染者血清中自身抗体的存在与肝功能损伤有关，或者说HCV引起的AI参与了HCV感染者肝脏损伤的病理过程。AI导致肝脏损伤机制是复杂的，其中分子模拟是重要的学说，即HCV通过分子模拟机制，导致自身免疫反应性CD8+T细胞被激活，发生针对自身肝脏组织细胞的免疫应答，从而造成肝功能异常[12-13]。

　　1.3甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）

　　HAV主要引起急性肝炎，在临床上鲜有其与AID相关的研究报道。埃及学者在最近一项针对污水处理厂工人的研究中，发现96.2%的工人抗HAV-免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）阳性，而工龄大于10年的工人罹患类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的比率为19%，远高于低工龄工人的患病率[14]。这说明HAV除引起急性肝炎以外，还可能引起RA的发生；同时提示在临床上，除了检测HAV-IgM用于HAV现症感染以及肝炎的诊断外，还应对感染者进行HAV-IgG抗体的检测，以监测和预防RA的发生。

　　2疱疹病毒与AI

　　2.1 EB病毒

　　EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是临床上常见的病原体，可以引起呼吸道感染、急性肝炎、鼻咽癌等多种疾病[15]，近年来越来越多研究证实了EBV感染也可以引发AID。在一项有关干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）的研究中，发现SS患者EBV感染指标的阳性率显著高于健康对照组，且前者的抗SSA抗体水平与早期抗原IgG抗体E水平呈正相关，SSA抗体、SSB抗体与EBV核心抗原IgG抗体水平呈正相关[16]。这说明SS的发生与EBV的感染相关，尤其是EBV复发感染与SS的发生密切相关。França等[17]研究系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、RA患者血清中的EBV-DNA水平，认为这两种AID与EBV活动分期有关，且处于活动期的EBV感染者更易罹患SLE和RA，尤其SLE。有美国学者以1 000多万美国军队现役青年为观察对象进行研究，发现其中955人在服役期间被诊断为多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），而且感染EBV后MS的风险增加了32倍，但感染其他病毒（包括类似传播的巨细胞病毒）后没有增加，于是认为EBV是导致这些军人发生MS的主要原因[18]。

　　EBV感染引起AI或AID的机制与其潜伏期膜蛋白1（latent infection membrane protein 1，LMP-1）基因有关。LMP-1是EBV的关键致瘤基因，也是使EBV在人体内维持潜伏感染的重要片段，其在感染过程中参与多种细胞通路的改变与多种细胞因子的调节，其对细胞的诸多调控作用导致了多种AID的发生发展[19]。针对EBV感染可以引起多种AID的研究，有学者提出消除体内的EBV有可能减少或避免AID的发生[20]。但这种假设能否成为预防或治疗EBV引起的AID的理论依据，有待于进一步研究证实。

　　2.2巨细胞病毒

　　在临床诊疗中，人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）相关的检查往往用于优生优育、肝脏疾病、血液系统疾病等的辅助诊断[21-22]，近年来在临床研究中，其与AI的关联也越来越呈现更多的证据。Chabert等[23]以400名SLE患者为对象进行回顾性单中心队列研究，发现12例为活动性的HCMV感染；10例患者接受免疫抑制治疗后，7例出现严重的HCMV感染表现，认为HCMV感染可能是SLE的致病因素之一，且免疫抑制治疗可以引起感染的复发。Xu等[24]从17例RA患者的滑膜液和外周血中提取多形核白细胞进行分析，发现在65%的滑膜液多形核白细胞样本中检测到HCMV-pp65蛋白，而外周血的检测阳性率仅为18%，故认为HCMV的感染与RA的发生有关，但HCMV的存在是否会加重RA的炎性程度尚不明确。

　　作为疱疹病毒的一种，HCMV如同EBV一样，与MS的发生也存在关联。在巴西学者的一项队列研究中，格林巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）患者血清HCMV IgM抗体的阳性率达15.3%；合并该抗体的GBS患者与抗体为阴性的患者比较，前者年龄偏小，据此推断GBS的临床流行病学特征与HCMV相关[25]。

　　2.3单纯疱疹病毒

　　Xu等[26]通过Meta分析方法研究单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染与MS发生之间的关联，结果显示HSV-DNA的载量与MS发生无明显相关，但抗体检测结果发现，HSV-1抗体在儿童MS中阳性率较高，HSV-2抗体在成人MS中阳性率较高，可能提示既往HSV-1感染可能与儿童MS的发病有关，既往HSV-2感染可能与成人MS的发病相关。这种对应关系是否真的存在呢？还需更多研究加以证实。

　　3人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）与AI

　　一般认为，HIV导致人的免疫系统受损，因而不会引起AI或AID。但最近的研究报道显示HIV感染亦与AI相关。有学者检测727例维吾尔族HIV感染者血清中的ANA、抗可提取性核抗原（extractablenuclear antigens，ENA）抗体等指标，发现ANA阳性率为33.43%，明显高于健康对照，而ENA抗体中核糖核蛋白抗体则呈现较高阳性率[27]。这直接说明了HIV感染者可以发生AI，且HIV感染与AI的发生相关。Mubder等[28]观察35例HIV感染者，发现其中有合并AIH的病例存在，认为少数HIV感染者可以发生AIH，故建议伴有AIH的免疫缺陷疾病患者可以使用类固醇单独治疗或联合其他免疫抑制剂治疗。

　　有趣的是，除了HIV感染与AID的发生存在相关的文献报道以外，近年还出现了两者呈负性相关的研究结果。有学者利用PubMed、Ovid和谷歌Scholar数据库进行文献检索，分析HIV感染与MS相关的文献，结果显示，HIV与MS之间呈负相关，针对HIV感染的抗病毒治疗可能同时对MS的防治具有效果[29]。在一项动物实验中，研究者用MS小鼠模型证实了HIV感染和MS发生的负性相关关系，并提出HIV-1的调节蛋白Tat可能是调控这种负性相关的关键因素之一[30]。这种似乎矛盾的结果让HIV与AID的相关研究面临新的挑战，同时提示对于HIV的致病机制及防治研究仍有许多工作需要探索。

　　4新型冠状病毒与AI

　　在过去近3年的时间里，新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）在全球范围内肆虐，引起包括肺炎在内的多种炎性疾病，此外还可引发AI在内的免疫反应[31]。

　　国内有学者对21例确诊的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）重症患者进行观察，发现Ro52、SSA和ANA的阳性率分别为20%、25%和50%，证实了COVID-19患者存在AI，这为COVID-19患者治疗过程中预防免疫功能障碍和同时采取免疫抑制的治疗策略提供了实验室依据[32]。由于从感染到重症的时间并不长，以慢性炎症导致AI的理论无法解释COVID-19患者发生AID的机制，因此有学者提出SARS-CoV-2感染导致自身免疫性炎症从而导致急性AI[33-34]。

　　美国科学家Tsao等[35]的一份报告中描述了1例SARS-CoV-2阳性的免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenia，ITP）儿童患者，认为ITP可能是该病毒在儿科中的临床表现。另外，两份分别来自伊朗和意大利的病例报告显示有些感染SARS-CoV-2的人同时出现了GBS的症状，但是目前尚不清楚COVID-19是否可诱导产生针对神经节苷脂类的抗体[36]。基于这些证据，说明SARS-CoV-2对人类的健康威胁不仅是引起急性或慢性炎性疾病，还有AID。因此在对新冠的后续治疗和研究中，AID的发生以及防治应引起重视。

　　5小结与展望

　　近年来，临床及基础医学的专家、学者愈发重视病原体感染与AI或AID发生的相关研究，病毒作为临床上重要的致病因素尤其受到关注。由上可知，较多的研究趋于证实病毒感染可以引起机体的AI，甚至导致AID的发生。因此，临床医生在治疗病毒感染及其相关疾病时，要注意AI相关指标的检测，以早期预防或治疗AID；同时，在进行AID治疗过程中，要评估是否合并有病毒感染存在，以达到治疗AID和抗感染并举的效果；或者在AID免疫抑制治疗中监控相关指标，以防止病毒的复发感染。

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