【摘要】当前过敏性疾病的发病率正在日益升高，变应原免疫治疗作为唯一能改变过敏性疾病自然进程的方法，对过敏性疾病的预防及治疗具有重要意义。奥马珠单抗作为一种人源性抗IgE抗体，一方面能提高变应原免疫治疗的成功率，另一方面可以降低免疫治疗过程中不良反应的发生率，但其在应用过程中仍有许多问题急需解决，本文就奥马珠单抗在变应原免疫治疗中的作用及研究进展做一综述。

　　【关键词】变应原免疫治疗；奥马珠单抗；过敏性疾病

　　The Role and Research Progress of Omalizumabin Allergen Immunotherapy/FENG Xingxing,BAI Yan.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(6):155-158

　　[Abstract]At present,the incidence of allergic diseases is increasing.Allergen immunotherapy,as the only method that can change the natural process of allergic diseases,is of great significance for the prevention and treatment of allergic diseases.Omalizumab,as a human anti-IgE antibody,can improve the success rate of allergen immunotherapy on the one hand,and reduce the incidence of adverse reactions during immunotherapy on the other hand.However,there are still many problems to be solved in the application process.This article reviews the role and research progress of Omalizumab in allergen immunotherapy.

　　[Keywords]Allergen immunotherapy Omalizumab Allergic diseases First-author's address:Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430000,China

　　过敏性疾病（allergic diseases）作为一类慢性的、不断进展的疾病，在不同年龄阶段有不同的表现形式，婴儿期多以湿疹为主，随着年龄的增长，逐渐演变为食物过敏、过敏性鼻结膜炎、过敏性皮炎、过敏性哮喘等[1]。过敏性疾病作为当前全球第六大慢性疾病，给全球30%~40%的人带来了困扰，同时昂贵的医疗费用，给社会造成了沉重的负担[2]。变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT），俗称脱敏治疗，是通过皮下注射或口服变应原提取物诱导机体产生免疫耐受，进而改变过敏进程的方法[3]。AIT治疗是一个长期的过程，通常需要4~6个月才会产生疗效，总的疗程则需要3~5年，另外AIT治疗过程中有发生严重过敏反应的风险[3]。基于以上问题，尽管AIT治疗是目前唯一能够改变过敏性疾病自然进程的方法，但其应用并不广泛。近年来研究者们发现奥马珠单抗（Omalizumab）不仅可以缩短AIT治疗的进程，更快地缓解过敏症状，还可以减少治疗过程中过敏反应的发生，进一步提高安全性[4]，因此二者联合使用有望更好、更彻底地治疗过敏性疾病。

　　1作用机制

　　过敏性疾病是倾向于Th2型的免疫反应，核心机制在于IgE抗体的产生及效应细胞的致敏。AIT治疗通过有计划地给予机体过敏原刺激，一方面通过诱导调节性T细胞（Tregs）产生抑制性细胞因子白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β)来阻止B淋巴细胞向产IgE向浆细胞的转化，进而减少IgE的生成[5]；另一方面通过增加过敏原特异性IgG（特别是IgG4）的产生竞争性结合更多的过敏原，进而减少致敏细胞的二次致敏，有效阻止过敏进程[6-7]。

　　1987年Chang等[8]首次提出抗IgE疗法可作为预防和治疗过敏性疾病的有效手段，奥马珠单抗作为一种人源化抗IgE单克隆抗体，2003年被正式批准用于临床。它能够与患者血清中游离的IgE结合，显著降低游离IgE的水平；同时阻止游离IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面高亲和力IgE受体结合，进而抑制效应细胞的活化，减少炎症介质的释放，有效改善过敏状态[9]。

　　奥马珠单抗和AIT治疗都是过敏性疾病的重要治疗手段，研究显示奥马珠单抗与AIT治疗配合使用可以达到更好的治疗效果。研究显示过敏性疾病导致人体内过敏原反应性T细胞增殖明显、Treg细胞倾向Th2型细胞方向分化、Treg细胞丧失抑制过敏相关细胞因子表达的能力；而先后使用奥马珠单抗及AIT治疗则可以使得上述机制被逆转[10]，过敏进程被阻止。另外有研究显示奥马珠单抗和AIT联合治疗也可减少嗜碱性粒细胞的反应性[11]，进一步促进免疫耐受。

　　2临床应用

　　2.1食物过敏

　　食物过敏已成为目前突出的过敏问题之一，其可导致湿疹、肝功能异常、过敏性胃肠道疾病等一系列问题，严重影响了患者的身体健康及生活质量[12]。研究显示，在牛奶、花生等食物过敏的AIT治疗过程中，奥马珠单抗的联合应用提高了患者短时间内可以耐受的过敏食物阈值，并且这种耐受可以持续到奥马珠单抗停止后一段时间[11，13-15]。2018年Macginnitie等[14]将37名花生过敏患者分为奥马珠单抗联合AIT治疗组（n=29）和单独AIT治疗组（n=8），研究发现在AIT治疗的相同背景下，经过奥马珠单抗治疗后的患者耐受相同剂量的花生蛋白的人数明显大于对照组人数（79%vs 12%），且在停止奥马珠单抗治疗12周后，这种差异仍然存在；同时在整个AIT治疗过程中奥马珠单抗治疗组患者可耐受的花生蛋白剂量总比对照组患者要高。

　　一项前瞻性随机对照试验招募了16名高IgE水平的牛奶过敏患者（年龄6~14岁），随机接受8周的奥马珠单抗和AIT联合治疗或不做任何治疗，在试验结束时（32周）展开开放性食物挑战，结果显示联合治疗组的10例儿童均成功通过挑战，而不做任何治疗的6名儿童均未通过挑战（P＜0.001）。另外在联合治疗组中，使用牛奶蛋白进行皮肤点刺试验出现的风团直径较基线及对照组均显著缩小（P＜0.05）。这些数据表明，奥马珠单抗联合AIT治疗有助于诱导高IgE水平牛奶过敏儿童的脱敏[15]。

　　奥马珠单抗不仅可以在单食物AIT治疗中发挥积极作用，在多食物AIT治疗中亦是如此[16]。2022年一项纳入36项试验的Meta分析提示，奥马珠单抗作为AIT治疗的辅助手段，可以增加过敏患者对多种食物的耐受剂量（P≤0.01），并可改善过敏患者的生活质量、提高IgG4水平[17]。Andorf等[16]发表的一项随机对照双盲临床研究发现，在多种食物过敏患者中，接受16周奥马珠单抗联合多食物AIT治疗的患者，36周时通过2 g两种食物蛋白挑战的人数比例较安慰剂联合AIT治疗组明显增加（83%vs 33%）。

　　2.2气道过敏性疾病

　　变应性鼻炎和过敏性哮喘是分属上下气道的典型过敏性疾病，两者的炎症反应机制类似，相互关联并相互影响，60%以上的哮喘患者均并发过敏性鼻炎，而鼻炎患者中亦有40%合并哮喘[18-20]。目前专业领域对于“同一气道，同一疾病”的理念及管理模式正在逐渐完善[21]。多项研究表明奥马珠单抗联合AIT治疗可以明显改善鼻炎及哮喘患者的症状及生活质量评分，减少急救药物的使用，并可以有效改善肺功能，降低鼻炎患者演变为哮喘的发生率[22-24]。

　　在早期的研究中，Casale等[24]发现在123名花草过敏的鼻炎患者中，奥马珠单抗联合AIT治疗的患者在过敏季节的鼻炎严重程度评分低于对照组（P＜0.05）。Bozek等[25]在9名屋尘螨过敏且正在进行AIT治疗的过敏性鼻炎患者中随机选取5名患者联合使用奥马珠单抗治疗1年，并与单独使用奥马珠单抗治疗2年的另外6名患者进行对比，研究发现较单独使用AIT治疗或奥马珠单抗的患者，完成AIT及奥马珠单抗联合治疗的患者鼻炎症状评分（TRSS）、总用药评分（TMS）、综合评分（CTS）（CTS=TRSS+TMS）下降更明显；其中TRSS评分从（1.21±0.33）分降低到（0.60±0.28）分，TMS从（2.25±1.05）分降低到（0.88±0.31）分，CTS从（3.46±0.57）分降低到（1.48±0.51）分，三类评分的降低程度均具有显著的统计学差异（P＜0.05）。

　　一项研究发现螨虫或花粉过敏的重度哮喘患者，经过奥马珠单抗预处理，并经过1年的奥马珠单抗联合AIT治疗后，较基线相比，其哮喘症状控制评分（CAN）从28.2分下降至7.02分，第1秒用力呼气容积（FEV1）也从78%上升至96%，随着联合治疗的继续进行，症状评分仍继续下降，而FEV1未再统计，且这些改变均有统计学意义（P＜0.05）[26]。

　　与单病患者相比，并发鼻炎及哮喘的患者通常症状更重，对生活的影响更大。2009年Kopp等[27]在140名花草粉过敏的过敏性鼻结膜炎合并过敏性哮喘的患者中观察到，添加奥马珠单抗的AIT组患者，过敏症状负荷评分降低了39%，生活质量得到了更加有效的改善。

　　3奥马珠单抗可提高AIT治疗安全性

　　奥马珠单抗可以减少AIT治疗过程中过敏反应的发生，并降低其严重程度，尤其在剂量递增阶段[22-23，28-29]。研究显示奥马珠单抗可使AIT治疗过程中过敏反应发生风险降低5倍（RR=0.17，P=0.026）[24]。Kamin等[30]选取了221名正在接受AIT治疗的过敏性鼻炎患者，记录了它们在接受奥马珠单抗或安慰剂治疗后的过敏反应，结果显示AIT联合奥马珠单抗治疗组注射变应原制剂后的局部过敏反应发生率更低、安全性更高（12.3%vs 16.8%）。

　　Gao等[31]在过敏性鼻炎患者AIT治疗过程中分别加入奥马珠单抗及糖皮质激素进行对比，结果显示在AIT治疗变应原剂量递增阶段，较糖皮质激素组而言，奥马珠单抗组全程Ⅰ级全身不良反应发生率为0（糖皮质激素组有4例），Ⅱ级全身不良反应发生率也更低（7.1%vs 17.2%）。Wood等[28]在一组进行AIT治疗的牛奶过敏患者中发现，预先注射奥马珠单抗可以大大降低AIT剂量递增阶段不良反应的发生率及严重程度（奥马珠单抗组0 vs安慰剂组3.8%，P=0.000 8）。Har等[32]观察到分别接受AIT治疗（30名）、奥马珠单抗治疗（30名）、奥马珠单抗联合AIT治疗（29名）的哮喘儿童在治疗过程中不良反应发生次数与注射次数的比例分别是1.2%、0.4%、0.3%，即表明予以联合治疗和单独奥马珠单抗治疗的患儿，其不良反应发生率显著低于单独AIT治疗的患儿（P=0.045、0.011）。

　　4成本效益分析

　　奥马珠单抗的价格十分昂贵，AIT治疗亦需要大量的时间及经济成本，因此如何尽量减小成本效益比极为重要[33]，其中确定最佳适用人群、最佳剂量标准、使用时间、疗程等是极为关键的问题，但是目前并没有相关的共识来解答这些问题。为了确定更加适合的人群，研究发现奥马珠单抗联合AIT治疗对基线时变应原特异性IgE为15 kU/L或更高的患者效果更好[16]；另有研究显示过敏原特异性IgE/总IgE与持续过敏症状的控制相关[29]，这有助于选择更合适的治疗人群，但具体参考标准尚无结论。在AIT治疗的时长选择方面，Andorf等[34]发现AIT治疗过程中联合奥马珠单抗治疗16周可以缩短AIT治疗的疗程，而16周以内停用奥马珠单抗则可能导致过敏症状复发[35-36]，因此目前奥马珠单抗的持续时间多为16周或更长。对于奥马珠单抗剂量的确定，目前则多根据基线体重及总IgE（IU/mL）水平参考剂量表确定[33]。

　　综上所述，奥马珠单抗在AIT治疗过程中能发挥增加疗效及安全性的作用，其已成为AIT治疗中非常有效的辅助用药，但在实际应用过程中却有许多问题尚待解决，仍需要更多的临床研究总结来进一步解答。期望将来有更多的研究可以阐明奥马珠单抗在AIT中的作用及相关机制，进而建立更加精准、个体化的治疗方案，为更多的过敏性疾病患者带来福音。

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