【摘要】目的：评价远端肢体缺血预处理（RIPC）对新辅助化疗后乳腺癌手术患者早期预后的影响。方法：选取2022年6月—2023年7月郑州大学附属洛阳中心医院新辅助化疗后拟行手术治疗的42例乳腺癌患者作为研究对象，随机分为对照组和RIPC组，各21例。两组采用相同麻醉方法进行乳腺癌手术，其中RIPC组在麻醉诱导后手术前行RIPC处理，对照组不做处理。比较两组手术指标及术后恢复情况；比较两组麻醉前（T1）、手术开始（T2）、手术结束（T3）、术后1 d（T4）时肿瘤坏死因子-α（TNF-α)、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12（IL-12）及8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α)及调节性T细胞（Treg细胞）；比较两组T1、T2、T3时的平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脑电双频指数（BIS）及术中血管活性药物用量；比较两组术后1 d、7 d的15项恢复质量（QoR-15）评分。结果：RIPC组术后排气时间、下床时间早于对照组，患者满意度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组去甲肾上腺素用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。T2、T3、T4时，两组TNF-α、IL-10、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均高于T1时，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T3、T4时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均低于对照组，而IL-10高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1 d、7 d，RIPC组QOR-15评分均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：RIPC可减轻新辅助化疗后乳腺癌手术患者机体过氧化应激反应，抑制炎症反应，改善免疫功能，有利于患者早期康复。

　　【关键词】远隔缺血预处理；新辅助化疗；乳腺癌

　　Effects of Remote Ischemic Preconditioning on Early Prognosis in Breast Cancer Patients undergoing Breast Cancer Surgery after Neoadjuvant Chemotherapy/ZHOU Biao,CUI Peng,HU Jie,PENG Liang,LI Zhenyu,HAN Guorui.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(8):137-142

　　[Abstract]Objective:To evaluate the effect of remote ischemic preconditioning(RIPC)on the early prognosis of breast cancer patients undergoing breast cancer surgery after neoadjuvant chemotherapy.Method:A total of 42 patients with breast cancer who planned to undergo surgery after neoadjuvant chemotherapy in Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University from June 2022 to July 2023 were selected as the study objects and randomly divided into control group and RIPC group,with 21 patients in each group.The two groups were treated with the same anesthesia method for breast cancer surgery.The RIPC group was treated with RIPC before surgery after anesthesia induction,while the control group was treated without RIPC.The operative indexes and postoperative recovery of the two groups were compared.The tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-10(IL-10),interleukin-12(IL-12),8-isoprostaglandin F2α(8-iso-PGF2α)and regulatory T cells(Treg cells)before anesthesia(T1),at the beginning of surgery(T2),at the end of surgery(T3)and after surgery1 d(T4)between the two groups were compared.The mean arterial pressure(MAP),heart rate(HR),bifrequency index(BIS)at T1,T2 and T3 and the amount of vasoactive drugs between the two groups were compared.The quality of recovery-15 score(QOR-15)scores of the two groups at 1 d and 7 d after surgery were compared.Result:Postoperative exhaust time and getting out of bedtime in RIPC group were earlier than those in control group,and patient satisfaction was higher than that in control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in the dosage of Norepinephrine between the two groups(P＞0.05).At T2,T3 and T4,TNF-α,IL-10,IL-12,8-iso-PGF2αand peripheral blood Treg cells in both groups were higher than those at T1,and the differences were statistically significant(P＜0.05).At T2,TNF-α,IL-12,8-iso-PGF2αand peripheral blood Treg cells in RIPC group were higher than those in control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).At T3 and T4,TNF-α,IL-12,8-iso-PGF2αand peripheral blood Treg cells in RIPC group were lower than those in control group,while IL-10 was higher than that in control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).The QOR-15 score of RIPC group were significantly higher than those of control group at 1 d and 7 d after surgery,the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion:RIPC can reduce the peroxidation stress reaction,inhibit inflammation and improve immune function in patients undergoing breast cancer surgery after neoadjuvant chemotherapy,which is conducive to early recovery of patients.

　　[Keywords]Remote ischemic preconditioning Neoadjuvant chemotherapy Breast cancer First-author's address:Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Luoyang 471003,China

　　乳腺癌目前是女性发病率最高的恶性肿瘤，新辅助化疗可以缩小肿块方便手术切除，减少局部复发及远处转移，提高生存率，其适应证逐渐放宽，化疗后行手术治疗的乳腺癌患者越来越多[1]。术前化疗虽有优势，但是化疗药物不可避免引起一些脏器毒性反应，对机体有不小的影响[2]。有研究指出化疗后机体促炎细胞因子和氧化应激水平可升高，手术创伤引起的应激可使患者体内氧自由基和炎症因子增加[3-4]。围手术期炎症因子释放、过氧化应激、免疫因子抑制是肿瘤微转移和扩散的潜在窗口期，提高乳腺癌患者围手术期体内的抗氧化能力，减轻机体炎症反应，对疾病的治疗、预后均有很大帮助。国内外研究指出，远端肢体缺血预处理（RIPC）可以降低体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α)、白细胞介素-6（IL-6）的水平减轻机体炎症反应，增加白细胞介素-10（IL-10）表达增强机体抗炎作用，刺激增强核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，有效抗氧化应激，对心、肺、脑等脏器，尤其术中有缺血缺氧过程的器官有保护作用[5-6]。利用RIPC针对一些特殊人群如新辅助化疗后的拟手术患者，未见文献报道，本研究将RIPC应用于新辅助化疗后乳腺癌患者的围手术期，探讨RIPC对新辅助化疗后乳腺癌手术患者早期预后的影响，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2022年6月—2023年7月郑州大学附属洛阳中心医院收治的新辅助化疗后拟行手术治疗的42例乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：（1）新辅助化疗周期结束3~4周内拟行手术；（2）美国麻醉医师协会（ASA）Ⅱ级、Ⅲ级；（3）年龄30~65岁；（4）体重指数（BMI）18.0~25.0 kg/m2。排除标准：（1）严重冠心病、糖尿病、高血压等病史；（2）合并自身免疫性疾病；（3）严重肝肾疾病；（4）手术时间≥3 h或术中输血史。所有患者由同一手术组完成手术，随机分为对照组和RIPC组，各21例。两组年龄、ASA分级、体重等一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究已获得郑州大学附属洛阳中心医院医学伦理委员会批准（伦理批号：LWLL-2023-03-06），患者及家属知情同意本研究。

　　1.2方法

　　所有患者无术前用药，入室后常规监测生命体征。麻醉诱导：咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10980025，规格：2 mL∶10 mg）0.03 mg/kg+枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业股份有限公司，国药准字H20054171，规格：1 mL∶50μg）0.3μg/kg+苯磺顺阿曲库铵注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183042，规格：5 mL∶10 mg）0.15 mg/kg+依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，规格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg，气管插管后行机械通气。麻醉维持：外周静脉输注丙泊酚乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20123138，规格：20 mL∶200 mg）5~7 mg/（kg·h）、注射用盐酸瑞芬太尼（宜昌人福药业股份有限公司，国药准字H20030197，规格：1 mg）0.1~0.2μg/（kg·min）和苯磺顺式阿曲库铵0.1 mg/（kg·h）。术中维持BIS值45~55、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）35~40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和血氧饱和度（SpO2）≥97%。术中调整麻醉深度及应用血管活性药物保持患者血流动力学稳定，平均动脉压（MAP）60~90 mmHg，心率（HR）50~100次/min。当患者MAP下降幅度超过基础值30%或MAP＜60 mmHg时应用重酒石酸去甲肾上腺素注射液（西安利君制药有限责任公司，国药准字H61021666，规格：1 mL∶2 mg）泵注，起始剂量0.1μg/（kg·min），根据血压情况调整用量。手术结束前10 min，追加舒芬太尼10μg，停用麻醉药物，术毕带管进麻醉恢复室，拔除气管导管后Aldrete评分≥9分送返病房。气管插管后RIPC组采用远端肢体缺血预处理，用止血带于患者一侧下肢根部阻断血流5 min，以超声多普勒血流探测仪检测不到股动脉血流为准，然后放气恢复灌注5 min，进行3个循环；对照组不做此处理。

　　1.3观察指标及评价标准

　　（1）手术指标及术后恢复情况：统计并比较两组手术时间、麻醉时间、苏醒时间、丙泊酚、瑞芬太尼用量、排气时间、下床时间（从苏醒拔管至自行下地活动）、呕吐发生率、首次镇痛时间。术后7 d，自制满意度调查问卷进行满意度评分，该量表满分100分，分值越高满意度越好。（2）炎症指标及免疫功能指标：麻醉前（T1）、手术开始（T2）、手术结束（T3）、术后1 d（T4）时抽取患者血样。一部分样本离心吸取血浆，-70℃冰箱保存，采用ELISA法批量检测血浆TNF-α、IL-10、IL-12及8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α)的浓度；一部分分离外周血单核细胞（PBMCs），流式细胞仪检测调节性T细胞（Treg细胞）比例。所有检测均由中心实验室完成，试剂购置北京旷博生物工程有限公司。（3）术中情况：记录T1、T2、T3时两组平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脑电双频指数（BIS）及术中血管活性药物（去甲肾上腺素）用量。（4）15项恢复质量量表评分（QOR-15）[7]：术后1 d、7 d采用QoR-15评分评价患者恢复质量，该量表包括患者术后生理适应性、情感状态、术后疼痛等方面，共15个项目，每项0~10分，总分150分，分数越高术后恢复质量越好。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组手术指标及术后恢复情况比较

　　两组手术时间、麻醉时间、苏醒时间、丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、呕吐发生率和首次镇痛时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RIPC组术后排气时间、下床时间早于对照组，患者满意度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

　　2.2两组术中情况比较

　　对照组中有3例使用去甲肾上腺素，用量为（91.4±11.3）μg，RIPC组中有4例使用去甲肾上腺素4例，用量为（87.4±9.8）μg，两组去甲肾上腺素用量比较，差异无统计学意义（t=0.365，P＞0.05）。T1、T2、T3时，两组MAP、HR及BIS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

　　2.3两组术后1 d、7 dQOR-15评分比较

　　术后1 d、7 d，RIPC组QOR-15评分均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

　　2.4两组T1、T2、T3、T4时炎症指标及免疫功能指标比较

　　T2、T3、T4时，两组TNF-α、IL-10、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均高于T1时，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均高于对照组；T3、T4时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α及外周血Treg细胞均低于对照组，而IL-10高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

　　3讨论

　　新辅助化疗后行手术治疗在乳腺癌的综合治疗上应用逐渐增多并取得了较好的效果，然而有研究指出新辅助化疗对机体会产生一定伤害，如心脏不同程度损伤、中枢及外周神经的毒性反应[8]；与术前未化疗患者相比，手术中麻醉药物的有效剂量有所改变，因此术前行化疗的乳腺癌患者在围手术期麻醉管理有更多的风险及挑战，做好围手术期麻醉管理较为重要。

　　TNF-α是重要的炎症介质，机体应激状态下早期即可产生并能够发挥生物活性，促使炎症介质释放，其浓度越高反映机体炎症水平越高[9]，IL-12是体内免疫活性细胞诱导调解作用较强的细胞因子，能增加组织TNF-α的表达，自身也有促炎作用[10]。IL-10为抑炎细胞因子，抑制免疫反应引起的组织损伤，增强免疫系统功能，减轻致炎因子对机体损害[11]；8-iso-PGF2α能够准确反映体内氧化压力和过氧化程度[12]。本研究中，T2、T3、T4时两组TNF-α、IL-12、IL-10、8-iso-PGF2α均高于T1，提示手术创伤增加了患者体内炎症反应和增高了过氧化反应应激状态；T2时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α均高于对照组，肢体缺血再灌注可造成炎症反应，继而导致血清炎症因子水平升高，炎症反应和氧化应激往往相互级联，且肢体缺血再灌注与手术开始间隔较短，叠加所致炎症因子浓度及氧化应激水平增高明显。本研究结果显示各检测指标随着手术结束逐渐下降，T3、T4时，RIPC组TNF-α、IL-12、8-iso-PGF2α低于对照组，IL-10高于对照组，说明RIPC激活机体内源性保护作用，能够有效调节炎症介质水平，减轻机体过氧化反应，与文献报道一致[13]。

　　本研究结果来看，T2时两组Treg细胞比例均升高，该细胞群具有免疫负调节功能，比例增高显示机体细胞免疫功能抑制程度增加，说明手术创伤引起的应激反应、麻醉药物的使用均对肿瘤患者有免疫抑制的影响[14]。T3、T4时RIPC组Treg细胞低于对照组，Rama等[15]研究表明乳腺癌患者外周血Treg的表达高于健康对照组，说明RIPC组患者肿瘤微环境较佳。乳腺癌新辅助化疗后疗效较好的患着IL-10血清含量偏高，IL-10可以通过增加自然杀伤细胞对肿瘤细胞的敏感性，通过协同细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应、增强中性粒细胞和巨噬细胞的浸润来抑制肿瘤，提示RIPC后机体炎症反应水平减低、过氧化反应减轻后，有利于减轻创伤及药物对机体免疫功能的抑制效应，加快肿瘤患者免疫功能的恢复[16]。研究发现IL-12可诱导T淋巴细胞、巨噬细胞等产γ干扰素（IFN-γ)间接抑制肿瘤，也可抑制肿瘤血管生成，直接抑制肿瘤，M1型巨噬细胞通过高表达IL-12、低表达IL-10参与炎症反应来抑制肿瘤的发展[17]。本研究所选患者术前均系统化疗，肿瘤细胞生长受抑并部分被杀灭，机体并非处于肿瘤进展状态，故IL-12并未能体现出较好的肿瘤抑制功能。本研究结果显示，RIPC组在术后1 d、7 d QoR-15评分、排气时间、下床时间及满意度上明显优于对照组，进一步证明RIPC对患者术后恢复更有益处。本研究有一定局限性，样本量不大，仅局限于临床观察，RIPC对新辅助化疗后乳腺癌手术患者影响机制未进行更深入的研究，需要在以后的研究中进一步探讨。

　　综上所述，RIPC可减轻机体过氧化应激，抑制炎症反应，改善免疫功能，有利于新辅助化疗后乳腺癌手术患者早期康复。

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