【摘要】司美格鲁肽作为多肽类降糖药，因其安全性佳、适应证广、半衰期长等优势在同类胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物中崭露头角，成为当前临床研究的热点。本文通过分析司美格鲁肽的安全性，介绍该药在降血糖、心血管保护和减重等多方面的研究进展，为其临床应用与合理选择提供参考。

　　【关键词】司美格鲁肽；胰高糖素样肽-1受体激动剂；2型糖尿病；研究进展

　　Clinical Research Progress of GLP-1RA Drug Semaglutide/HONG Yiying.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(6):159-164

　　[Abstract]Semaglutide is a polypeptide hypoglycemic drug,it has stood out in its glucagon-like peptide-1 receptor agonist class because of its safety,wide indications,long half-life and other advantages,and has become a hot spot in clinical research.This article provided a reference for Semaglutide's clinical application and reasonable selection by analyzing its safety and introducing the research progress in various aspects such as hypoglycemic,cardiovascular protection and weight loss.

　　[Keywords]Semaglutide Glucagon-like peptide-1 receptor agonist Type 2 diabetes mellitus Research progress

　　First-author's address:Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310016,China

　　胰高糖素样肽-1（GLP-1）是肠道黏膜L细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，通过作用于胰岛α、β和δ细胞，促进胰岛素的合成与分泌、抑制胰高血糖素的分泌与释放，达到降低血糖的效果[1]。自1987年发现GLP-1可刺激胰岛素的分泌依赖后，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）开始成为研究的热门降糖靶点。但因其易被人体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期极短；直到1993年从希拉毒蜥唾液中分离出不易被人体DPP-4降解的GLP-1类似物后，才奠定了作为临床治疗2型糖尿病（T2DM）药物的基础。目前已有多款胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）药物在全球上市，其中司美格鲁肽因安全性佳、适应证广、半衰期长等优势已在同类降糖药市场中脱颖而出，成为临床研究热潮。

　　司美格鲁肽又名索马鲁肽，是一种长效GLP-1RA药物。2021年4月其注射剂型在我国批准上市，每周一次皮下给药，用于2型糖尿病成人患者的血糖控制和降低该类人群心血管不良事件的风险。GLP-1受体全身分布广泛，除胰岛细胞外还分布于心血管系统、下丘脑、胃肠道、肝脏、肾脏、肌肉和脂肪组织等多个器官组织中[2]；因此司美格鲁肽除具有多重降糖机制外，目前发现在心脏保护和体重管理方面也起到重要作用[3]。较同类GLP-1RA药物，司美格鲁肽因其同源性高（高达94%）、半衰期长（约7 d）和分子量小（4.1 kDa）等优势，上市后迅速抢占T2DM治疗药物的市场；就2022年统计，司美格鲁肽全球销售额约585亿人民币，占诺和诺德GLP-1业务收入的72%。现今，针对司美格鲁肽的临床研究也延伸至多个疾病领域。本文就司美格鲁肽现有主要临床研究进行介绍，以期为广大研究人员和医务工作者就司美格鲁肽的合理应用提供参考。

　　1安全性

　　与其他GLP-1RA药物相似，司美格鲁肽最常见的不良反应为恶心（十分常见）、腹泻（十分常见）和呕吐（常见）等胃肠道不适，但维持时间短，多见于治疗初期。研究发现，使用司美格鲁肽有可能发生胃排空障碍、阻塞性胰腺炎和胰腺衰竭等潜在不良反应[4]，尚未定论是否会增加胰腺炎和胰腺癌的风险，但说明书提示“如果怀疑胰腺炎，应停用本品”。

　　SUSTAIN 6研究显示，包括玻璃体积血、失明或需要玻璃体内给药、视网膜光凝术治疗的视网膜病变在司美格鲁肽组的发生率显著高于安慰剂组（3.0%vs 1.8%，P=0.02），提示司美格鲁肽有加速早期糖尿病视网膜病变的可能[5]。该结果可能与发生视网膜病变的受试者较长的糖尿病病程、血糖控制能力较差，可能存在糖尿病视网膜病变史及糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度较快等因素而非药物本身相关。也有研究表明，未有证据证明GLP-1RA与视网膜病变进展有关[6]。针对司美格鲁肽和视网膜病变的因果关系还需进一步展开长期验证；对于合并视网膜病变的糖尿病患者需谨慎使用司美格鲁肽，以较小剂量起始、缓慢增量，确保安全。

　　GLP-1RA可增加啮齿动物患甲状腺C细胞肿瘤的风险，但对人甲状腺髓样癌（MTC）的作用尚不明确[7]。另一GLP-1RA药物利拉鲁肽上市后曾有报告过MTC病例，但并不足以说明人类MTC与使用GLP-1RA药物的相关性。司美格鲁肽的啮齿动物实验发现该药也会引起大鼠甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的发生，但未有临床研究证实该结果与人类的相关性，因此尚未确认使用司美格鲁肽与人类MTC发生的因果关系。结合目前的临床研究，使用司美格鲁肽的患者需考虑MTC可能发生的风险，对于具有MTC既往史或家族病史、2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）的患者禁用司美格鲁肽。

　　2降血糖疗效

　　自2007年研发至今，诺和诺德对司美格鲁肽开展了其周制剂SUSTAIN系列和口服制剂PIONEER系列的全球多中心大型临床研究，对其安全性、对T2DM成人患者的血糖控制、心血管和肾脏结局等方面进行临床评估。

　　SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽周制剂无论单药给药还是与其他口服降糖药或基础胰岛素联用，均可显著降低HbA1c值，不仅显著优于安慰剂，口服降糖药西格列汀、卡格列净，甘精胰岛素，且显著优于同类GLP-1RA药物艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和利拉鲁肽[8-16]。SUSTAIN China研究显示，在中国T2DM队列中，司美格鲁肽周制剂可显著降低HbA1c值（最高降达1.8%），降糖效果与全球性试验一致；HbA1c达标率（＜7.0%）最高至86.1%，较全球性试验结果（79.0%）更高[17]。

　　PIONEER系列研究显示，司美格鲁肽片无论单药口服还是与其他口服降糖药或基础胰岛素联用，均可显著降低HbA1c值（最高降达1.5%），HbA1c达标率（＜7%）最高至80.0%，显著优于安慰剂，口服降糖药西格列汀、恩格列净，非劣于同类GLP-1RA药物利拉鲁肽[18-24]。PIONEER日本人群研究显示，司美格鲁肽片可显著降低HbA1c值（最高降达2.0%），HbA1c达标率（＜7%）最高至84%；司美格鲁肽片14 mg剂量组在降低HbA1c方面优于同类GLP-1RA药物利拉鲁肽与度拉糖肽[25-26]。PIONEER中国人群研究（PIONEER 11，12）显示，司美格鲁肽片可显著降低HbA1c值（最高降达1.6%），HbA1c达标率（＜7%）最高至85.5%，各剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）均显著优于安慰剂和口服降糖药西格列汀。

　　GLP-1RA药物在糖尿病相关指南中的推荐地位随临床研究的深入逐步上升。2021年美国糖尿病学会（ADA）颁布的《糖尿病诊疗标准》提出，对于有条件的T2DM患者，建议优先选用GLP-1RA而非胰岛素作为注射类降糖药。2022年ADA指南将该类药物降糖效力的推荐提升至“高”，其地位与二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮和磺脲类降糖药齐平。结合SUSTAIN与PIONEER系列研究，司美格鲁肽无论是周制剂还是口服制剂均有较强的降糖效力。相较于同类降糖药，司美格鲁肽周制剂降糖效果最佳，其片剂（中国暂未上市）作为全球首个口服GLP-1RA药物，不仅大大提高患者的依从性，降糖效果也毫不逊色。因此，司美格鲁肽在T2DM患者的血糖控制方面具有可观前景，其片剂的研发也为GLP-1RA药物由注射剂转变为口服制剂提供可行性参考。

　　3心血管保护

　　SUSTAIN 6和PIONEER 6是司美格鲁肽周制剂和口服制剂针对合并心血管疾病或心血管危险因素的T2DM成人患者的心血管结局试验（CVOT），对其安全性和心血管获益进行临床评估。SUSTAIN 6研究显示，相较于安慰剂，司美格鲁肽周制剂可显著降低主要不良心血管事件（MACE）风险（达26%），在一级与二级预防中均获益；显著降低非致死性卒中风险（达39%）[5]。PIONEER 6研究显示，相较于安慰剂组，司美格鲁肽片剂组可显著降低心血管死亡风险（达51%）和全因死亡率（达49%），对降低非致死性心肌梗死与非致死性卒中的发生无显著差异，不增加MACE的发生风险[27]。司美格鲁肽口服制剂在MACE终点结果不显著，猜测与涉及病例较少和/或随访时间较短有关。此外，我国学者李雄雄等[28]对475例使用司美格鲁肽的T2DM患者进行调查分析，结果显示司美格鲁肽对改善T2DM患者的心血管风险效果显著。

　　2020年美国心脏病学会（ACC）专家共识和2022年ADA指南已将GLP-1RA药物推荐为合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管疾病（CVD）高危因素的T2DM患者的一线治疗药物之一，可独立于二甲双胍使用。相较于白种人，亚洲人使用GLP-1RA药物可能具有更大的心血管获益[29]。因此，在2023年发布的《中国成人2型糖尿病及糖尿病前期患者动脉粥样硬化性心血管疾病预防与管理专家共识》中也将GLP-1RA药物提升至相当地位。司美格鲁肽注射液作为中国首个兼顾降糖和心血管获益的GLP-1RA周制剂，其疗效基于多项指南认证，具有可观的市场前景。

　　4减重疗效

　　STEP系列是司美格鲁肽周制剂对超重和肥胖成人患者减重效果的临床试验，对其体重管理的有效性进行临床评估。STEP系列研究显示，对于无论是否伴有T2DM的超重或肥胖受试者，每周一次使用司美格鲁肽均可起到减重效果，显著优于安慰剂和同类GLP-1RA药物利拉鲁肽[30-32]。司美格鲁肽周制剂结合强化行为疗法（IBT）可能更有助于其减重效果[33]。相较于20周的Run-in期，使用司美格鲁肽周制剂长达68周更有助于体重的持续减轻[34]；结合运动和饮食控制，其持续效果可长达104周[35]。参考STEP 1-4系列的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）批准Wegovy®（2.4 mg司美格鲁肽注射液）上市，每周一次，用于肥胖或超重成年患者的慢性体重管理。此外，司美格鲁肽口服制剂用于体重管理的OASIS系列研究也在全球展开，目前已公布OASIS 1的研究成果。OASIS 1是司美格鲁肽片对合并至少一种疾病的超重或肥胖成年患者减重效果的临床试验，对其安全性和体重管理的有效性进行临床评估。

　　结果显示，司美格鲁肽片安全性和耐受性良好，最常见的不良反应是轻至中度胃肠道不适。结合生活方式干预，无论从试验还是治疗政策估计角度评估，每日一次服用司美格鲁肽片50 mg均具有良好的减重效果，显著优于安慰剂组，与STEP 1研究中的注射剂结果相当。

　　基于司美格鲁肽周制剂对成人减重效果显著的结果，诺和诺德将该研究拓展至青少年群体，以期为青少年肥胖问题寻求药物控制方案。STEP TEEN是司美格鲁肽周制剂对年龄12~18岁超重或肥胖群体减重效果的临床试验。研究显示，受试者接受司美格鲁肽周制剂治疗68周后平均较基线下降16.1%，较安慰剂组平均升高0.6%的结果而言，该药对青少年肥胖患者的体重控制具有显著作用[36]。其效果可能优于成人（16.1%vs 12.4%），优于同类GLP-1RA与其他类型减重药物。在此基础上，FDA和EMA分别于2023年1月和3月批准Wegovy®作为饮食控制和体育锻炼的辅助手段，用于12岁及以上青少年肥胖患者的慢性体重管理。

　　STEP 6是司美格鲁肽周制剂对东亚（不包含中国）肥胖患者减重效果的临床研究。结果显示，对于无论是否伴有T2DM的超重或肥胖受试者，配合运动和饮食控制每周一次使用司美格鲁肽均可起到减重效果[37]。司美格鲁肽2.4 mg组体重较基线平均减轻13.2%、腹部内脏脂肪面积减少40.0%，1.7 mg组体重平均减轻9.6%、腹部内脏脂肪面积减少22.2%，均显著优于安慰剂组。该研究结果很可能也适用于亚洲其他国家的肥胖患者。目前STEP 7临床试验正从中国、巴西和韩国等地招募志愿者，期待司美格鲁肽周制剂的减重及安全性研究在中国受试者身上取得积极进展，为中国肥胖群体提供更多的减重药物选择。

　　5其他研究进展

　　5.1戒酒

　　已有相关研究证实GLP-1RA可抑制啮齿动物的酒精摄入，可能对治疗酒精依赖有积极作用[38]。瑞典哥德堡大学的Elisabet Jerlhag团队研究发现，司美格鲁肽可显著降低大鼠的酒精摄入量并减少其酒瘾复发，提示司美格鲁肽或可帮助戒酒[39]。该团队对大鼠进行模拟人类酒精依赖处理，实验组接受司美格鲁肽治疗。相较于对照组，实验组的雌雄大鼠在接受治疗后酒精摄入量减半、酒瘾复发时饮酒量减少，并伴随体重减轻。其机制是影响大鼠大脑奖励系统中的伏隔核（NAc），通过降低酒精摄入时NAc的过度激活、减少多巴胺分泌，从而减弱酒精奖赏机制，降低酒精摄入带来的愉悦感和大脑对酒精的渴望度。暂未知司美格鲁肽减少酒精摄入量、预防酒瘾复发的结果是否适用于人类；参照其他治疗酒精依赖的药物在大鼠和人类身上表现类似的结果，猜测司美格鲁肽很可能对人类的戒酒有效，或许对酒精使用障碍的超重患者具有针对性疗效。

　　5.2抗癌潜力

　　肥胖患者体内的自然杀伤细胞（NK细胞）存在功能缺陷，不仅会减少细胞因子的产生、降低杀伤靶细胞的能力，还会因诱发多种合并症增加患癌风险。因此，肥胖与癌症风险的增加高度相关。爱尔兰国立梅努斯大学的Andrew E.Hogan团队研究发现，GLP-1RA可恢复肥胖患者体内NK细胞的代谢和包括杀伤肿瘤细胞在内的功能[40]。该试验通过在6个月内每周一次使用GLP-1RA药物（司美格鲁肽）治疗体重指数（BMI）≥30 kg/m2的20名成年肥胖患者，观察受试者体内NK细胞的变化情况。结果显示，受试者体内由NK细胞释放的干扰素-γ（IFN-γ)和颗粒酶B明显增加、NK细胞的数量无明显变化，提示司美格鲁肽可直接改善肥胖患者体内NK细胞的效应功能。研究人员还观察到受试者体内CD98-mTOR-糖酵解代谢轴增加、经司美格鲁肽处理的NK细胞作用于敏感株K562的溶解增加，提示NK细胞抗肿瘤功能的恢复。司美格鲁肽对NK细胞的作用独立于其减重机制，因此该药的抗癌潜力可能对肥胖和癌症患者均有获益，也为GLP-1RA药物在抗癌领域的研究提供方向。

　　6小结与展望

　　糖尿病作为“慢病之王”，具有病程长难逆转、并发症多且复杂、极难治愈等特点。中国作为糖尿病第一大国，目前已有约1.41亿已知糖尿病患者，超全球患者的四分之一。司美格鲁肽作为目前GLP-1RA药物的领头羊，不仅有助于2型糖尿病患者控制血糖，对糖尿病的部分并发症如肥胖、心血管疾病的控制也有积极影响。此外，司美格鲁肽在其他疾病领域如酒精依赖、癌症、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔兹海默症等方面的研究也取得不错的进展。目前，对于未在国内批准的司美格鲁肽的适应证，其针对中国患者的安全性和疗效还不明确，均属超说明书用药。期望随着对司美格鲁肽更广泛、更深入的研究，能挖掘出更多有价值的临床疗效。

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