摘要：文章以具有自主知识产权的酶促反应微芯片为基础，对5-氟尿嘧啶植入剂的溶出条件展开初步摸索。该芯片制作简单，一次能摸索40个不同条件下的化学反应，配合适配检测系统可方便摸索影响因素较多的反应条件，如酶促反应、药物溶出度检测等。利用该芯片对5-氟尿嘧啶植入剂（中人氟安）的溶出条件进行初步探索，发现提高盐酸浓度和反应温度可加快5-氟尿嘧啶植入剂的溶出，缩短溶出时间。若将其作为企业标准执行，则可提高生产效率。

　　关键词：酶促反应芯片；5-氟尿嘧啶；溶出度

　　5-氟尿嘧啶植入剂，商品名称：中人氟安，可用于食管癌、结/直肠癌、胃癌等病症治疗，使用时通过皮下注射进入患者体内。根据《国家药品标准》WS1-（X-103）-2005Z，该植入剂的体外释放度检测方式为紫外可见分光光度法，分别于24、120、360 h取续滤液进行检测。该方法检测时间较长，制约了相关药品的生产。微流控芯片技术是近年来分析化学领域的研究热点[1-8]。其将样品处理、分离、检测等过程集成在一片手掌大小的芯片上，具有集成度高、样品用量少等优点。本文将该技术引入教学领域构建教学微芯片，用于酶促反应的相关教学[9]，并采用具有自主知识产权的酶促反应教学微芯片对5-氟尿嘧啶植入剂的溶出条件展开初步探索，发现提高盐酸浓度和反应温度可缩短检测时间。在优化条件下，溶出时间相对药典规定条件可缩短40%；若将其作为企业标准执行，可提高生产效率。

　　1实验部分

　　1.1试剂、用品和仪器

　　PTCYIDU牌绝缘恒温PTC陶瓷发热片；方型磁棒（20 mm×20 mm×150 mm、30 mm×30 mm×150 mm等）；AK6型PID调节自整定数显智能温控仪（上通仪表，浙江）；SBWZ-JM108型Pt100感温探头（佳敏牌，浙江杭州）；液冷风扇；高透型水晶胶（透明AB胶，福建泉州，小青龙牌）；S001圣天牌光刻印章机；食品级翻模硅胶（半透明AB胶，澳彩新材料）；5-氟尿嘧啶标准品，购自上海甄准生物科技有限公司；5-氟尿嘧啶植入剂，购自芜湖先声中人药业有限公司；分析纯盐酸，购自国药集团化学试剂有限公司。

　　1.2酶促反应芯片制备过程

　　酶促反应芯片制备过程采用本课题组的专利技术，简要描述如下。

　　用CorelDRAW软件设计结构；用光刻印章机光刻，在配套光刻板上刻上特定形状后将其剪切、放置在金属盒中，制备相关管道模板；将食品级翻模硅胶的A、B胶按1∶1比例混合，获得食品硅胶前聚体，浇筑到上述模板，待固化后剥离获得阳模；将水晶胶的A、B胶按3∶1比例混合，获得水晶胶前聚体，浇筑到上述模具内，静置，排除气泡后在60℃下加热促进固化，待固化后剥离，获得管道芯片。

　　芯片结构如图1所示：在适合的3～42共计40个位置上打孔、安置导管；在2个入口分别注入纯化水和一定浓度溶液，使溶液在管道内部混合，并在出口处形成从高到低的浓度梯度。一次可分别形成5种不同浓度，共8组，总计40个溶液。用导管将溶液导入溶出模块，分别用控温元件对溶出模块进行温度控制，即可形成不同条件的反应池。

　　模块以磁铁为模板，将合适大小的长方型槽的硅橡胶模板置于铁架台表面，将略小的长方体磁铁放入硅橡胶模板内，使其吸附于铁架台。喷上脱模剂，将水晶胶的A、B胶按3∶1比例混合，获得水晶胶前聚体并均匀浇筑在模具内，待固化后剥离即获得开口的溶出度皿。将溶出度皿集成在绝缘恒温PTC陶瓷发热片上，片底部用导热双面胶带贴上Pt100的感温探头，通过PID调节自整定数显智能温控仪控制温度，即可制备溶出模块，如图2所示。在合适位置用导管将不同浓度溶液导入溶出皿并加热，获得不同的温度条件。

　　1.3 5-氟尿嘧啶植入剂体外溶出度条件摸索

　　将一定量5-氟尿嘧啶标准品用一定浓度盐酸溶解配制成系列标准溶液，在不同条件下测定5-氟尿嘧啶含量。

　　分别在上述3～42号溶出度皿中加入5-氟尿嘧啶植入剂5粒，在进样口1用100 mL注射器注入一定浓度盐酸，如0.1 mol/L盐酸、1 mol/L盐酸等，在进样口2用100 mL注射器注入纯化水。以1 mol/L浓盐酸为例，在反应池中将形成1、0.875、0.5、0.125、0 mol/L 5种不同浓度。将反应池分别控制温度为25、37、45、55、65、75、85、95℃,结合上述5种不同盐酸浓度，即可获得40种不同的溶出条件（改变盐酸浓度可得到更多条件）。整个芯片通过自制液冷模块进行散热。将该芯片置于自制回旋震荡装置上，在一定时间后取一定量溶出液，稀释配制成待测溶液。用水做空白，在265 nm处检测吸光度。按C4H3FN2O2的吸收系数为552、规格为0.1 g，计算不同条件下的释放度，绘制溶出曲线。

　　2结果与讨论

　　加大盐酸浓度和提高温度，可促进5-氟尿嘧啶植入剂分解，加快溶出。但是，若盐酸浓度过大或温度过高，一方面，会导致盐酸挥发，产生大量酸雾，污染环境；另一方面，会导致设备易受腐蚀。因此，不宜设置过高盐酸浓度和温度。

　　溶出度测定的关键在于结果能否真正反映制剂在体内的溶出与吸收行为。因此，溶出介质的pH一般控制在生理范围内（pH 1～7）。常用溶出介质包括水和各种浓度的盐酸液、磷酸盐或硝酸盐缓冲液，溶出温度37℃,溶出体积500 mL（模拟空腹）或900~1 000 mL（模拟进食后）。在此条件下，对于植入剂等药效持续时间长的药物，溶出度检测所需时间较长，可能会制约整个药品的生产过程。在已有较成熟的溶出度检测规定下，采用非生理条件下相对激烈的条件进行溶出实验，绘制溶出曲线。若该条件下某一时间对应规定条件下的检测时间点，则可在药厂内部用该条件代替药典规定条件，以缩短测定时间、提高生产效率。基于此，研究采用上述微芯片技术快速摸索了多个条件下5-氟尿嘧啶植入剂的溶出曲线，结果如图3所示。

　　结果显示：在溶出条件为1 mol/L盐酸、75℃时，达到药典规定的75%以上释放度的时间约210h，最长检测时间缩短40%；更高温度如85、95℃下，水蒸发等因素易导致实验失败。最终选择溶出条件为1 mol/L盐酸、75℃。

　　3结果

　　本文用具有自主知识产权的酶促反应微芯片对5-氟尿嘧啶植入剂的溶出条件展开探索，发现在1 mol/L盐酸、75℃条件下，相关溶出度的最长检测时间可缩短40%。将该条件作为企业标准，可有效提高生产效率。该芯片无需任何大型仪器设备，可在普通实验室制备，便携性好，且可一次性配制5种不同浓度溶出介质、8种不同温度，组合成40种不同溶出条件，为溶出度研究提供有力的技术手段。

参考文献

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