摘  要：本文对琥珀酸索非那新不同的合成路线进行了研究对比。通过对比发现，由（S）-1-苯基- 1，2，3，4-四氢异喹啉引入离去基团（Lv）后，与（R）-3-奎宁环醇发生酯化反应，成盐，总收率约 90%，具有明显的优势，不仅具有较高的收率，而且产品质量好，也更加适合工业化生产。

　　关键词：索非那新；膀胱过度活动症；化学合成

　　琥珀酸索非那新（solifenacin succinate），化学名 为（3R）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐，是日 本 Astellas 公司开发的选择性毒蕈碱 M3 受体拮抗 剂，能选择性松弛膀胱逼尿肌，用于治疗有尿频尿急 症状的膀胱多动症（OAB）[1]。

　　目前，公开报道的合成 1 的方法有多种，在生产 中具有价值 的 主流路线均是以（S）-1 - 苯基 - 1，2，3，4-四氢异喹啉（2）和（R）-3-奎宁环醇（3）作 为关键中间体。其中，合成方法上的主要差别在于 对 2 的转化方式（图 2）。路线 A 中 2 与氯甲酸乙酯 缩合，然后在强碱 NaH 作用下，在甲苯中与（R）-3- 奎宁环醇（3）回流，发生酯交换反应生成 6。路线 B 中先将 3 氯甲酰化，然后其盐酸盐与 2 在吡啶溶剂 中反应生成 6。路线 C 是通过对 2 引入离去基团 （Lv）后，再与 3 进行缩合得到 6。上述方法各有优劣 势。例如，路线 B 使用了大量的吡啶，按目前流行的 绿色化学的观点来看，环保安全不能满足要求。

　　1   实验部分

　　1.1   路线 A

　　1.1.1   化合物 4（（S）-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 （1H）-羧酸乙酯）的合成

　　将甲苯溶剂和水的混合溶剂（甲苯和水的量分 别为 12 mL 和 8 mL）开启搅拌，在搅拌的过程中分 别加入化合物 2（（S）-1-苯基 -1，2，3，4-四氢异喹 啉）（2.4 g，5.7 mmol）和无水碳酸钾（1.66 g，6.0 mmol）；搅拌均匀后，将整个体系降温到 0~10 ℃之 间，然后开始滴加氯甲酸乙酯（1.3 g，6.0 mmol），在 滴加过程中要保持整个体系的温度维持在 0~10 ℃ 之间；滴加完毕后，撤掉冷媒，将体系内的温度自然 回温至室温（25~30 ℃),并在室温下反应 1 h。反应 完毕后，分液，弃掉水层，将有机层进行 4 次洗涤、分 液，洗涤剂分别为自来水（10 mL）、盐酸（1 mol/L，4 mL）、自来水（10 mL）和饱和氯化钠溶液（16 mL）；洗 涤完成后，还需要进行干燥处理（无水硫酸钠），然后 将滤液控制在 35 ℃温度下进行减压蒸馏，蒸至无液 体流出，得到无色油状物 4（3 g）。

　　1.1.2   化合物 6（索非那新）的合成

　　在甲苯溶剂（30 mL）中加入上一步制备的化合 物 4（3 g，5.3 mmol），开启搅拌，将甲苯溶液逐渐加 热至 110~120 ℃ , 并在此温度下搅拌 2 h，以除掉溶 液中的水分；然后冷却降温到 70~80 ℃ , 加入（R）- 3-奎宁环醇（4.04 g，12.2 mmol），再分批次地加入 60%氢化钠（0.42 g，8.8 mmol）。加入完毕后，将整个 甲苯体系升温至 140 ℃,形成微回流，回流的液体 （乙醇副产物）分开收集，保持此反应状态 6 h。停止 保温，并将反应体系自然冷却至室温（25~30 ℃),将　　溶液进行3次洗涤、分液，洗涤剂分别为饱和氯化钠溶液（20 mL）、自来水（16 mL）、盐酸（1 mol/L，8 mL）；最后再用2 mol/L氢氧化钠溶液将有机相调至碱性pH约为10。接着再用乙酸乙酯（40 mL）萃取，并依次用水（16 mL）和饱和氯化钠溶液（20 mL）洗涤。最后经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液在35℃以下减压蒸馏至无液体流出，得淡黄色油状物6（3.38 g，以6计收率81.3%）[2]，直接投入下步反应。

　　1.1.3琥珀酸索非那新的合成

　　将Step 2的黄色油状产物1.69 g溶于15.8 mL乙酸乙酯和0.7 mL无水乙醇混合溶液中，加入0.54 g琥珀酸，加热回流搅拌反应20 min，加热后很快有大量白色晶体析出。体系搅拌冷却至室温（25~30℃),搅拌析晶2 h，然后冰浴中降温至10℃搅拌析晶1 h。抽滤，晶体用10℃的乙酸乙酯溶剂洗涤（500 mL×2）。60℃真空干燥得粉末状白色晶体，干重：1.63 g，总收率75%。纯度99.3%（HPLC归一化法：色谱柱Phenomenex Gemini C18柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相：磷酸氢二钾溶液（磷酸氢二钾4.35 g溶于水500 mL中，用磷酸调至约pH 6）-乙腈（55∶45）；检测波长210 nm；流速1 mL/min；柱温40℃;tR 5.7 min[3]。

　　1.2路线B

　　1.2.1化合物7的合成

　　氮气保护下，将120 g Lv酰化剂（结构如图3）加入800 mL甲苯中，密封反应容器，室温下搅拌溶解，冰浴将反应体系冷却至3℃。200 g化合物2，加入600 mL甲苯，室温下搅拌溶解（溶解过程为吸热反应，可适当加热促进溶解）；溶解完全后加入15 g（77 mL）吡啶，冷却至室温，缓慢滴加至上述体系中，保持温度低于10℃。反应放热很剧烈，前期滴加应缓慢，中期可稍快，后期可快速滴加。滴加完毕后移去冰浴，加热至80℃搅拌反应45 min（升温至50℃开始计时），TLC监测反应结束，体系冷却至室温。加入 60 g 硅藻土，搅拌 10 min，抽滤除去吡啶盐酸 盐，得黄色澄清溶液；60~65 ℃减压蒸除溶剂，得红 褐色油状物 298.86 g。

　　1.2.2   化合物 6 的合成

　　110.48 g 化合物 3、THF 1 600 mL 加入 5 000 mL 反应瓶中。先缓慢加入 60% NaH 至体系无明显 气饱溢出，再投入共计 86.88 g 的60% NaH。加热至 回流，搅拌 45 min。Step1 油状产物 298.86 g 加入

　　500 mL THF，搅拌溶解；缓慢滴加到上述回流体系 中，滴加速度约为 3~4 滴/s，总滴加时间约为 2.5 h。 TLC 跟踪反应 ，至化合物 3 点基本消失时结束反 应。体系冷却至室温（30 ℃),缓慢滴加水，完全淬灭 未反应的 NaH，用水（800 mL）洗涤 5 min；分液，水 相加入 500 mL 甲苯搅拌萃取 5 min；分液，合并有 机相，加入饱和 NaCl 溶液 800 mL 洗涤 5 min；分 液，有机相用 20% HCl 500 mL 提取 20 min；分液， 水相用 2 mol/L NaOH 溶液调节 pH 约为 10；水相用 1 600 mL 乙酸乙酯提取 10 min；分液，有机相用饱 和 NaCl 溶液 800 mL 洗涤 5 min；分液，有机相加入

　　500 g 无水硫酸钠搅拌干燥 4 h，50~60 ℃减压旋蒸 除去溶剂，得黄色油状产物 326.06 g。

　　1.2.3   琥珀酸索非那新的合成

　　将 Step 2 的黄色油状产物 326.06 g 溶于 1800 mL EA 和 135 mL 无水 乙醇混合溶液 中 ，加入 102.57 g 琥珀酸；加热回流搅拌反应 20 min，很快有 大量白色晶体析出。体系搅拌冷却至室温（30 ℃), 搅拌析晶 2 h；然后冰浴中降温至 10 ℃搅拌析晶 1 h。抽滤，晶体用 10 ℃的 EA 洗涤（500 mL×2）。60 ℃ 真空干燥得粉末状白色晶体，干重：379 g ，总收率 90.8%。

　　2   结果与讨论

　　将上面两个实验的过程和结果进行对比可发 现，Path A 的合成路线先由（S）-1-苯基-1，2，3，4-  四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合生成酯类化合物，然 后再与（R）-3-奎宁环醇发生酯交换反应，成盐，总 收率约 75%；其中第一步反应简单高效，但在第二 步的酯交换反应中，需要高温并移走产生的乙醇才 能推动反应平衡右移，长时间的高温使副反应加剧， 杂质增多，给产物的纯化带来不利影响。如应用到中 试或生产，偏高的能耗也是一大弊端。Path B 的合成 是由（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与 Lv 酰化 试剂发生酰化反应生成甲酰化物质后，再与（R）-3-  奎宁环醇发生酯化反应，成盐，总收率约 90%；其收 率比较客观，纯度也比较高，工艺快捷安全，生产效 率高，操作的可行性和安全性比 Path A 高。

　　3   结论

　　通过两条路线的对比发现，路线 B 不仅具有较 高的收率，而且产品质量好、工艺快捷安全、生产效 率高，更适合用于工业化生产。

　　参  考  文  献

　　［1］ 陈燕, 李金升, 孟庆军, 等. 索利那新治疗膀胱过度活动 症 4 周疗效分析［J］. 第三军医大学学报, 2011, 33(1): 104-105.

　　［2］ NATO R, YONETOKU Y, OKAMOTO Y, et al. Synthesis and   antimuscarinic   preperties   of   quinuclidin-3-yl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate   derivatives as novel muscarinic receptor antagonists［J］. J Med Chem, 2005, 48(21): 6597-6606.

　　［3］ 李强, 朱金林, 黄伟, 等. 琥珀酸索非那新的合成［J］. 中 国医药工业杂志, 2012, 43(1): 1-4.