[摘要] 目的 分析结核患者预防性应用保肝药物治疗的临床意义 。方法 选取 2020 年 3 月—2021 年 3 月徐州 市传染病医院收治的 120 例初治肺结核患者作为研究对象进行前瞻性研究 。按照随机数表法分成观察组(n= 60)和对照组(n=60)，观察组患者在规范性应用抗结核药物治疗基础上，预防性应用水飞蓟宾葡甲胺片保肝 药物，对照组仅规范性应用抗结核药物治疗 。 比较两组患者的肝损伤发生情况及肝功能(包括谷氨酸氨基 转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素)指标 。结果 观察组的肝损伤发生率为 6.67 %，显著低于对照组的 18.33%，差异有统计学意义(χ2=5.087.P=0.024)。 治疗后，观察组的血清丙氨酸氨 基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素水平均低于对照组，差异有统计学意 义(P 均<0.05)。 结论 初治结核患者预防性应用保肝药物治疗，可以有效减少抗结核药物性肝损伤的发生率 和肝损伤程度。

　　[关键词]保肝治疗;抗结核;肝损伤

　　Clinical Significance of Prophylactic Application of Hepatoprotective Drugs in Antituberculosis Treatment

　　LIMeng1. ZHENG Chaowen2. MAO Chuanchun1

　　1. Department of Tuberculosis I, Xuzhou Hospital of Infectious Diseases, Xuzhou, Jiangsu Province, 221004 China; 2. Department of Emergency Surgery, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou, Jiangsu Province, 221000 China

　　[Abstract] Objective To analyze the clinical significance of prophylactic application of hepatoprotective drug therapy in tuberculosis patients. Methods A prospective study was conducted on 120 newly treated tuberculosis pa⁃ tients admitted to Xuzhou Infectious Disease Hospital from March 2020 to March 2021. The patients were divided into the observation group (n=60) and the control group (n=60) according to random number table method. On the ba⁃ sis of normative anti-tuberculosis drug treatment, the patients in the observation group received preventive treatment of silybin meglumine tablets as hepatoprotective drugs, while the control group received normative anti-tuberculosis drug treatment only. The incidence of liver injury and liver function indexes (including glutamate aminotransferase, aspartate aminotransferase, glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase, total bilirubin) were compared between the two groups of patients. Results The incidence of liver injury in the observation group was 6.67%, significantly lower than that in the control group (18.33%), and the difference was statistically significant ( χ2=5.087. P=0.024). After treatment, the serum levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase and total bilirubin in observation group were lower than those in control group , and the differences were statistically significant (all P<0.05). Conclusion The prophylactic application of hepatoprotective drug therapy in first-treatment tuberculosis patients can effectively reduce the incidence of antituberculosis drug-induced liver injury and the degree of liver injury.

　　[Key words] Hepatoprotective therapy; Antituberculosis; Liver injury

　　结核病是一种主要发生在呼吸系统及胸膜等 器官的传染病，在死亡因素排名第 13 位，对全人类 的生命健康造成极大的威胁[1] 。世界卫生组织发布 的《2021 年全球结核病报告》指明，中国发病人数占 总人数比例 8.5%，位居世界第二[2] 。世界卫生组织 推荐的标准化疗程方案在抗结核感染的同时，其在 体内的代谢可以引起肝肾毒性，严重的肝肾损伤甚 至会导致患者死亡[3] 。研究表明，抗结核引起的内 脏功能损伤以肝脏损伤最为显著[4]，药物性肝损伤 常发生在治疗初期的 2个月内[5]，指南提出，对存在 高危因素的结核病患者应当预防性使用保肝治 疗[6]，但对无高危因素患者使用保肝治疗能否降低 肝损伤发生尚无定论 。基于此，本研究选取 2020 年 3 月—2021 年 3 月徐州市传染病医院收治的 120 例 初治肺结核患者作为研究对象，前瞻性分析结核患 者预防性应用保肝药物治疗对减少抗结核药物引 起肝损害的临床意义，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取徐州市传染病医院收治的 120 例初治肺结 核患者作为研究对象，按照随机数表法分成观察组 和对照组 ，每组 60 例 。观察组中男女各 35 例 、25 例;年龄 35~67 岁，平均(51.64±6.29)岁 。对照组中 男 女 各 38 例 、22 例 ;年 龄 37~68 岁 ，平 均(52.14± 7.62)岁 。两组患者的一般资料对比 ，差异无统计 学意义(P 均>0.05)，具有可比性 。本研究通过医学 伦理审批(20200216006)。

　　1.2 纳入与排除标准

　　纳入标准：①诊断符合《中华人民共和国卫生 行业标准》的诊断标准[1];② 年龄范围为 16~70 岁 ; ③依从性好，沟通良好，可按照标准抗结核治疗;④ 所有患者入院生化检查无肝功能损害。

　　排除标准：①严重的免疫性疾病患者 ;②肝脏 基础性疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病等患者;③ 连续半年饮酒量明显过高的患者;④血清白蛋白< 30 g/L患者;⑤其他系统严重基础性疾病的患者;⑥ 严重结核病患者[7]。

　　1.3 方法

　　两组患者入院后均予标准化抗结核治疗：强化期为 2 个月 ，口服异烟肼片(国药准字 H31020495; 规格：100 mg)0.3 g/次，1 次/d;利福平胶囊(国药准 字 H13020621;规格：0.15 g)0.45 g/次，1 次/d;吡嗪酰 胺胶囊(国药准字 H21022352;规格：0.25 g)1.5 g/次 ， 1 次/d;乙 胺 丁 醇 片( 国 药 准 字 H33021602;规 格 ： 0.25 g)0.75 g/次，1 次/d。2 个月后改口服异烟肼和 利福平 ，剂量如前 ，继续口服 4 个月 。对照组仅予 规范抗结核治疗，观察组在抗结核治疗的基础上， 加用水飞蓟宾葡甲胺片(国药准字 H14023291;规 格：50 mg)0.2 g/次，3 次/d，观察组保肝药口服维持 6 个月。

　　1.4 观察指标

　　①生化检查：纳入研究的患者每隔两周完善肝 功能检测 ，比较两组患者血清丙氨酸氨基转移酶 (Alanine Aminotransferase, ALT)、天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶(Aspartic Transaminase, AST)、谷 氨 酰 转 肽 酶 ( Gamma-glutamy Ltransferase, GGT)、碱 性 磷 酸 酶 (Alkaline Phosphatase, ALP)、总胆红素(Total Biliru⁃ bin, TBIL)水平，若出现食欲不振 、腹胀 、乏力 、黄疸 等表现，立刻完善肝功能检测。

　　②肝功能损伤的定义与分度：ALT 升高超过正 常值上限 ，TBIL 升高超过正常值的 2 倍 。分度：轻 度肝损害：1倍正常值上限

　　3 倍正常值上限10 倍 正常值上限 ，或 ALT>5 倍正常值上限合并 TBIL>5 倍正常值上限。

　　1.5 统计方法

　　采用 SPSS 25.0 统计学软件处理数据 。正态分 布 计 量 资 料 如 血 清 肝 功 能 、胆 红 素 等 ，以(x±s)表 示，符合正态分布行 t 检验;计数资料如肝损伤发生 情况，以例数(n)和率(%)表示，行 χ2 检验 。P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组患者肝损伤发生情况比较

　　对照组的肝损伤总发生率为 18.33%，高于观察 组的 6.67%，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 1.

　　2.2 两组患者血清生化指标比较

　　治疗后 ，观察组的肝功能 、胆红素水平等均 低 于 对 照 组 ，差 异 有 统 计 学 意 义(P 均 <0.05 )。 见表 2 。

　　3 讨论

　　异烟肼引起的肝损伤可能与肼所具有的肝毒 性有关，利福平为细胞色素诱导剂，而细胞色素是 异烟肼代谢途径一个重要的催化剂，因此，在抗结 核治疗的联合用药时 ，可以明显增加肝细胞毒性 产物的生成 ，增加肝脏负荷 ，从而加重肝脏损害 ， 吡嗪酰胺的代谢同样导致肝毒性[8] 。抗结核药物 引起的肝损害主要与内源性肝毒性损伤及特异型 损伤有关 。抗结核药物引起的肝损伤发生率高 ， 且损伤的程度存在显著差异 。高龄 、饮酒等因素 是药物性肝损伤的发生的高危因素 ，年龄增加影 响其肝细胞微粒体酶的活性，影响药物代谢，且高 龄的肾脏排泄功能下降 ，同样容易造成药物蓄积 过高 ;其他任何造成肝功能负荷过大的原因都可 能引起肝损伤的发生 。 临床使用的抗结核药物种 类繁多 ，治疗规范推荐强化期使用多种抗结核药 物会增加肝损伤的发生风险[9] 。 目前常用的保肝 药种类繁多 ，本研究中水飞蓟宾葡甲胺属于解毒 类的肝保护药物 ，解毒类的保肝药可为干细胞补 充巯基或葡萄糖醛酸 ，将肝细胞毒性物质转化成 无毒性或低毒性物质 ，减少毒性物质与肝细胞的 直接接触 。水飞蓟宾葡甲胺主要由于水飞蓟宾和 葡甲胺组成，在临床常被用于急慢性肝炎 、药物性 肝损伤 、酒精性肝炎等肝功能异常的辅助治疗[10] 。 水飞蓟葡甲胺可激活雌二醇受体增强干细胞内核糖体的 RNA 转录，增加细胞内部的核糖体数量，增 强细胞结构的稳定性[11]，该药物还具有抑制氧化 自由基活性及清除活性氧的作用 。此外 ，药物中 具有的二氢黄酮类物质可改善血脂的代谢 ，其与 磷脂酰胆碱的结合可促进脂肪的利用 ，避免脂肪 沉积形成脂肪肝[12] 。

　　本研究选取 120 例初治的肺结核患者作为研究 对象，患者入组时均无肝损发生，观察组在规范抗结 核治疗基础上给予水飞蓟宾葡甲胺保肝药物治疗， 结果表明，观察组的肝损伤发生率(6.67%)显著低于 对照组( 18.33%);治疗后，观察组的血清 ALT、AST 为 (38.77±6.25)、(26.45±4.38)U/L，显著低于对照组(P 均<0.05)。 陈向东[13]研究发现，使用水飞蓟葡甲胺预 防性保肝治疗可显著降低患者血清肝功指标水平， 其治疗后观察组的血清 ALT、AST 为(34.56±6.15)、 (37. 12±8.63)U/L，显著低于对照组 。上述研究均提 示抗结核治疗时使用水飞蓟葡甲胺可显著降低药物 性肝损伤发生的可能性 。考虑原因与水飞蓟葡甲胺 的抗氧化损伤、促进脂肪代谢、稳定细胞膜等作用有 关，其可通过促进 RNA 聚合酶的活性，促进蛋白质合 成，提高细胞修复速度 。水飞蓟素还可以稳定细胞 膜，抑制肝损伤性物质进入细胞内 ，阻断毒素对肝 细胞的损伤与破坏[14-15]。

　　综上所述，初治结核患者预防性应用保肝药物治 疗，可有效降低肝损伤及其发生率，临床价值明显。

　[参考文献]

　　[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 肺结核诊断 标准(WS 288-2017)[J/CD].新发传染病电子杂志,2018. 3(1):59-61.

　　[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2021[EB/OL].[2021-10-14].https://www.who.int/ publications/digital/global-tuberculosis-report-2021.

　　[3] 孙晓楠 , 吕萌 ,程国亭 . 药物性肝损伤 139 例回顾性分 析[J]. 中南医学科学杂志,2022.50(3):391-394.

　　[4] 中华医学会结核病学分会 . 抗结核药物性肝损伤诊 治指南(2019 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志 ,2019.42(5):343-356.

　　[5] 《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会 . 抗结核药所致 药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J]. 中华结核和 呼吸杂志,2013.36(10):732-736.

　　[6] 肖水灵 ,刘波 . 无高危因素结核患者预防性保肝治疗 临 床价值研究[J].右江民族医学院学报 , 2023. 45(1):116-121.

　　[7] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 . 药物性肝 损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志 ,2015.31(11):1752- 1769.

　　[8] 罗季 ,刘幸 , 喻明丽 , 等 . 结核病患者抗结核治疗中预 防性保肝的临床疗效[J].临床合理用药杂志 ,2020. 13(1):85-86.

　　[9] 李雨珊 , 陆霓虹 . 抗结核药物性肝损伤分子机制研究进展[J]. 中国医药科学,2023. 13(14):20-24.

　　[10] 管斌,朱建荣 . 水飞蓟宾预防抗结核药物所致肝损伤 的效果及安全性 Meta 分析[J]. 中国热带医学 ,2021. 21(5):496-500.

　　[11] 莫俊俏 ,林景 ,羊莉 . 水飞蓟宾胶囊联合多烯磷脂酰 胆碱治疗抗结核药物所致药物性肝损伤患者疗效 研究[J].实用肝脏病杂志,2023.26(5):666-669.

　　[12] 肖素军 , 肖亚君 ,吴培赛 ,等 . 水飞蓟宾缓解油酸诱导 的 HepG2 细胞脂质沉积的机制探讨[J]. 中国临床新 医学,2021. 14(11):1092-1096.

　　[13] 陈向东 . 水飞蓟宾胶囊对肺结核患者抗结核药物肝 损害的预防作用[J].实用中西医结合临床 ,2020.20(10):59-61.

　　[14] 李思云 ,麦穗晴 ,林迎瑶 , 等 . 水飞蓟宾改善 INH/RFP 致肝损伤模型中原卟啉Ⅸ的作用及其机制[J].解剖 学研究,2022.44(2):151-155.

　　[15] 闫鹏举,苏瑾,王璐璐 . 水飞蓟宾的肝保护机制及促吸收 技术研究[J].中国医药生物技术,2020. 15(6):630-634.