【摘要】 目的 分析达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞米松对多发性骨髓瘤(MM )患者的治疗效果， 以及对患者肾功能、生存时间 的影响， 以期为制定个体化治疗方案提供参考。方法 回顾性分析盐城市第一人民医院 2020 年 1 月至 2022 年 12 月收治的 60 例 MM 患者 的临床资料， 根据治疗方法不同将其分为两组。 A 组(30 例) 患者采用硼替佐米 + 地塞米松进行治疗， B 组(30 例) 患者在 A 组的基础 上联合达雷妥尤单抗治疗， 两组患者均治疗 4 周， 比较两组患者临床疗效， 治疗前及治疗 4 周后 β2- 微球蛋白(β2-MG )、肌酐( Cr)、血 尿素氮(BUN )水平， 对患者进行随访并统计无进展生存期(PFS )及总生存期(OS )时间。结果 B 组患者临床总有效率高于 A 组;与 治疗前比， 治疗后两组患者血清 β2-MG 、Cr、BUN 水平均降低， 且 B 组较 A 组均更低;B 组患者 PFS 和 OS 时间均较 A 组长(P<0.05 )。 结论 达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞米松治疗 MM 临床疗效较为确切，可有效改善患者肾功能，并延长患者的生存时间。

　　【关键词】达雷妥尤单抗; 多发性骨髓瘤; 肾功能; 无进展生存期; 总生存期

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种起源 于浆细胞的恶性肿瘤，患者体内会发生恶性浆细胞的过 度增殖，从而对骨髓的正常结构和功能造成破坏，并危 害到其整体的免疫系统和血液系统等。目前，临床尚未 有根治 MM 的治疗方案，主要通过早期化疗对病情进行 控制，其中硼替佐米 + 地塞米松是常用的治疗方案，通 过阻止蛋白质降解酶正常工作，使癌细胞凋亡，同时还 可调节免疫功能、控制炎症，进而缓解病情;该方案虽 有一定疗效，但不良反应较多，整体效果仍达不到预 期 [1]。近年来，研究发现单克隆抗体可成为治疗 B 细胞 恶性肿瘤的重要手段，治疗效果显著 [2] ，有关于 MM 的 研究和实践也在不断探索实现恢复宿主抗骨髓瘤免疫力 及微小残留阴性的治疗方案。达雷妥尤单抗是一种单克 隆抗体，能够与 CD38 结合，从而诱导抗体依赖性细胞 介导的细胞毒性、补体介导的细胞毒性及直接细胞毒 性 [3]。然而，由于达雷妥尤单抗上市时间短，研究数据 有限，其在 MM 中的确切疗效及安全性仍未完全明确， 需进一步深入研究。基于此，本研究旨在探讨达雷妥尤 单抗联合硼替佐米与地塞米松对 MM 患者的治疗效果， 以及对患者肾功能及生存时间的影响，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1一般资料 回顾性分析盐城市第一人民医院 2020 年 1 月至 2022 年 12 月 60 例 MM 患者的临床资料，根据治疗方法不同将其分为两组。A 组(30 例) 患者中男性 16 例，女性 14 例;年龄 38~75 岁，平均(54.83± 2.16)岁;Durie-Salmon 分期 [4]：Ⅱ A 期 11 例， Ⅱ B 期 14 例， Ⅲ A 期 3 例， Ⅲ B 期 2 例。B 组(30 例) 患者中 男性 15 例，女性 15 例;年龄 40~74 岁，平均(55.42± 2.39)岁;Durie-Salmon 分期： Ⅱ A 期 12 例， Ⅱ B 期 14 例，Ⅲ A 期 2 例， Ⅲ B 期 2 例。两组患者一般资料经 比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳入标 准：⑴符合《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识》 [5] 中 MM 的相关诊断标准;⑵ Durie-Salmon 分期为Ⅱ ~ Ⅲ期; ⑶临床资料完整。排除标准：⑴合并其他影响生存期的重 大恶性肿瘤疾病;⑵孕妇或哺乳期;⑶合并肝肾功能不 全;⑷严重感染;⑸既往存在创伤史或大型手术史;⑹对 本研究中相关药物过敏。本研究经盐城市第一人民医院医 学伦理委员会批准实施。

　　1.2治疗方法 A 组患者采用注射用硼替佐米(齐鲁制 药有限公司，国药准字 H20183102.规格： 1.0 mg/ 瓶) 皮下注射治疗， 1.3 mg/m2.1 次 / 周，静脉滴注地塞米 松磷酸钠注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字 H37021969.规格： 1 mL∶5 mg)20 mg，2 次 / 周，每 个疗程为 4 周，总计进行 1 个疗程，同时，皮下注射 盐酸多柔比星 [ 辉瑞制药(无锡) 有限公司，国药准字 H20013334.规格： 10 mg/ 瓶 ]1 次，60 mg/m2.B 组患者在 A 组基础上联用达雷妥尤单抗药物治疗，静脉输注达雷妥尤单抗(Janssen-Cilag AG，注册证号 S20190030.规格： 400 mg∶20 mL)，16 mg/kg 体质量， 每周给药 1 次(疗程 第 1、8、15、22 天)，每个疗程为 4 周，总计进行 1 个疗程。 通过门诊、电话等方式进行随访。

　　1.3观察指标 ⑴临床疗效。疗效评判标准参照 2016 版国际骨髓瘤工作组(IMWG)疗效评估标准 [6]。血清 游离轻链比值无异常，免疫固定电泳检测阴性，软组 织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞 <5% 且无克隆性浆细 胞为严格意义上的完全缓解(sCR);软组织浆细胞瘤 消失，骨髓中浆细胞 <5%，免疫固定电泳检测阴性为 完全缓解(CR);未检出 M 蛋白或其降低 >90%，浆 细胞数、肿瘤直径均减少≥50%，骨质未进一步破坏 为非常好的部分缓解(VGPR);血清 M 蛋白、浆细胞 数、肿瘤直径均减少≥50%，骨质未进一步破坏为部 分缓解(PR); 25% ≤血清 M 蛋白减少、浆细胞数减 少、肿瘤直径缩小 <50%，骨质无进一步破坏为微小缓 解(MR); 与 CR、sCR、VGPR、PR、MR 均不符合， 且 骨质无进一步破坏为疾病稳定(SD);血清 M 蛋白增 加、骨髓浆细胞比例增加≥25%， 浆细胞数增加≥50%， 有新的软组织浆细胞瘤出现为疾病进展(PD)。总有效 率 =[(sCR+CR+VGPR+PR)例数 / 总例数 ]× 100%。⑵肾 功能指标。抽取患者治疗前后空腹静脉血 5 mL， 离心 (3 000 r/min，10 min)，取上层血清，以酶联免疫吸附法测 定两组患者的肾功能指标 [β2- 微球蛋白(β2-MG)、肌酐 (Cr)、血尿素氮(BUN)] 水平。⑶无进展生存期(PFS) 和总生存期(OS)。记录并比较两组患者的 PFS 和 OS 时 间，PFS 为治疗起至首次发现疾病进展、死亡或随访终点 的间隔时间;OS 为开始治疗起至死亡或随访终点的间隔 时间。

　　1.4统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料 经 S-W 检验证实符合正态分布，用 (x ±s) 表示，组间比 较采用独立样本 t 检验，治疗前后比较采用配对 t 检验。 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1两组患者临床疗效比较 B 组患者总有效率高于 A 组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1.

　　2.2两组患者肾功能指标比较 治疗后两组患者血清 β2-MG、Cr、BUN 水平较治疗前均降低，且 B 组较 A 组均 更低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 2.

　　2.3两组患者 PFS和 OS比较 B 组患者 PFS 和 OS 时 间均较 A 组长，差异均有统计学意义(均 P<0.05)， 见 表 3.

　　3 讨论

　　MM 是一种以骨髓中浆细胞的异常增生和聚集为特征 的恶性肿瘤， 该病通常表现为骨髓内浆细胞的异常增多， 导 致骨髓功能受损，进而引起贫血、骨痛、易骨折等症状。 MM 的发病机制涉及免疫系统异常、基因突变等因素，常 见于中老年人，该病进展较为缓慢，临床症状多样，治疗方案因个体差异而异。MM 常规治疗方案包括硼替佐米、 地塞米松等， 硼替佐米是一种 26S 蛋白酶体糜蛋白酶样活 性可逆抑制剂， 可与细胞周期蛋白结合， 减慢 MM 细胞的 增殖速度，最终促使 MM 细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的 效果 [7]。地塞米松与硼替佐米联合使用时能够对蛋白质合 成起到抑制作用，加速蛋白质的分解进而提高硼替佐米的 疗效;另一方面，地塞米松还可抑制炎症细胞在炎症部位 积聚，减轻机体炎症反应，增强抗病能力，有利于稳定病 情 [8]。但单纯使用该方案时，大部分患者仍无法避免耐药 或疾病复发， 且 MM 的药物治疗效果会随着疾病的多次复 发而逐步削弱。

　　达雷妥尤单抗为靶向浆细胞表面 CD38 抗原的全人源 化 IgG1-κ 单克隆抗体，可与浆细胞表面的 CD38 位点结 合，且亲和力较强，通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡，相 较于传统治疗方案，该药在提高临床疗效方面具有一定优 势，且可延长患者生存期 [9]。本研究中，B 组患者治疗总 有效率高于 A 组， 提示达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞 米松治疗 MM 临床疗效确切。达雷妥尤单抗可通过激活免 疫系统，增强机体对癌细胞的攻击和清除，其通过抑制浆 细胞表面的 CD38.可调控浆细胞的生长， 减少浆细胞的生 存和增殖，并减少游离轻链的产生，与常规治疗方案联合 可减轻 MM 患者的炎症反应，提高治疗的整体效果 [10]。

　　本研究中， B 组患者 PFS 和 OS 时间均较 A 组长， 提 示达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞米松治疗MM 可延长 患者的生存时间。免疫调节在 MM 治疗中至关重要， 达雷 妥尤单抗可通过影响 CD38 酶活性， 消除调节性 B 细胞、 调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞等 CD38+ 免疫抑制细胞的 活性， 并激活 CD4+ 辅助 T 细胞及 CD8+ 细胞毒性 T 细胞， 通过改变 T 细胞比例、调节机体免疫系统， 持续促进 MM 细胞死亡， 因此在治疗 MM 过程中体现了良好的耐受性， 有助于延长患者的生存时间 [11]。PFS 的延长意味着患者在 更长的时间内没有疾病的进展;而 OS 的延长则进一步表 明联合用药方案不仅能够控制疾病的进展，还对患者的整 体生存产生积极影响。

　　本研究中， 治疗后两组患者血清 β2-MG、Cr、BUN 水 平均降低， 且与 A 组比， B 组均更低， 这提示达雷妥尤单 抗治疗 MM 在改善患者肾功能方面具有积极作用。达雷妥 尤单抗联合硼替佐米与地塞米松可通过抗体依赖性细胞吞 噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的 细胞毒作用和 Fcγ 受体等机制促进肿瘤细胞凋亡，从而有 效缓解 MM 对肾脏造成的损害， 减轻肾小管负担 [12]。有研 究显示，经达雷妥尤单抗治疗后 MM 患者 Cr 可有明显降 低，尿量也有所增加，可使血液透析的患者脱离透析，因 此对 MM 伴肾功能损害患者而言， 达雷妥尤单抗治疗方案对患者的临床治疗效果及肾功能的改善效果更佳 [13]

　　综上，达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞米松治疗 MM 临床疗效确切，可有效改善患者肾功能，并延长患者 的生存时间， 有望成为治疗 MM 的重要方法， 以期为患者 提供更有效且安全的治疗选择。

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