摘要  目的：分析重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）联合紫杉醇脂质体及顺铂治疗肺癌肝转移的临床  疗效及不良反应发生率。方法：选取漳州正兴医院 2016年 1月至 2018年 12月收治的肺癌肝转移患者 50例为研究对象，按照随机数字表方法将其分成两组，一组为对照组，另一组为恩度辅助组，每组各 25  例。对照组采用紫杉醇脂质体及顺铂治疗，恩度辅助组采用恩度联合紫杉醇脂质体及顺铂治疗 。 比较两 组治疗前后患者 T淋巴细胞(CD3 +  )、辅助／诱导 T淋巴细胞(CD4 +  ) 水平、临床总有效率和完全缓解率、 不良反应 发 生 率。 结 果：治疗前两组患者 的相关指标无统计学差异(P>0.05); 治 疗后 恩度辅助 组 CD3 +  、CD4 +  水平高于对照组，恩度辅助组近期客观缓解率和完全缓解率高于对照组，恩度辅助组不良反 应发生率 16.00%低于对照组 44.00% , 恩度辅助组的 PFS高于对照组(P<0.05)。 结论：恩度与紫杉醇 脂质体和顺铂的联用，对肝癌的肝转移有较好的治疗效果，用药安全性较高。

　　关键词  重组人血管内皮抑制素；紫杉醇脂质体；顺铂；肺癌；肝转移；临床疗效；不良反应

　　肺癌是临床常见恶性肿瘤，其 中非小细胞肺腺癌 (Nonsmall-CellLungCancer , NSCLC) 约占肺癌患者总 人数 的 85% , 70岁 以 上 的 老 年 患 者 占 30%[1]  。 与  SCLC比较，NSCLC具有更高的分化水平，有丝分裂速 率相对较慢，并且远处转移率也相对较晚，发生肺癌肝 转移的患者多数为 NSCLC患者。 临床在治疗肺癌 时 主要根据患者的肿瘤分期，以手术为主，辅之 以化疗、 放疗，而对于肝转移患者而言，其症状 已经十分严重， 此时患者以不适合采取手术治疗，只 能通过化疗、放 疗、生物治疗等手段来缓解其临床症状，延长患者生存 时间[2]  。本研究入组本院 2016年 1月— 2018年 12月 收治的肺癌肝转移患者共 50例，分析了恩度联合治疗 的疗效及不良反应发生情况，具体如下。

　　1    资料与方法

　　1.1    一般资料

　　选取漳州正兴医院 2016年 1月至 2018年 12月 住院的肺癌肝转移 患者 50例为研 究对 象，按 照 随机 数字表方法将其分成对照组与恩度辅助组，各 25例， 患者均经病理学或细胞学检查证实肺癌肝转移 。 对 照组年龄 44~78岁，平均(65.24±2.45) 岁，合并基 础疾病 0~3种，平均(1.22±0.15) 种，肝功 能 Child  分级 为 A 或 B 者，肝转移病灶数量 1~3个，平 均 (1.05±0.  53) 个 。 男 15  例、女 10  例 。 体 重 41 ~  82kg , 平均体重(62. 21±11. 21) kg 。 恩度 辅助 组 男 14例、女 11例 。年龄 45~79岁，平均(65.82±2.21)岁 。合并基础疾病 0~3种，平均(1.31±0.14) 种，肝 功能 Child分级为 A 或 B者，肝转移病灶数量 1~4 个，平均(1.17±0. 36) 个，体重 41~81kg , 平均体重 (62.56±11.67)kg 。 两组统计学 比较无统计学差异 (P>0.05)。 本经我院医学伦理委员会批准。

　　纳入标 准：明 确 诊 断为 肺癌肝转移患者；依 据 2018版肺癌 TNM 分期标准，均为 Ⅳ期；患者及家属 知情同意；排除标准：心肾功能严重衰竭 的患者；有凝 血病，心脑血管严重并发症 的 患者，不适合化疗 的 患 者 。脱落标准：不符合纳入标准者；在研 究 中途 因 自 身原因退出研究者；中途失访患者。

　　1.2    方法

　　两组用药前 1小 时给予地塞米松、苯海拉 明、西 咪替丁和雷莫司琼等常规用药。

　　对照组使用注射用紫杉醇脂质体（批准文号：国 药准字 H20030357 , 厂家：南京绿叶制药有限公司，规 格：30mg)  联 合 顺 铂（ 批 准 文 号： 国 药 准 字 H37021356 , 厂 家：齐 鲁 制 药 有 限 公 司 生 产 ，规 格： 30mg) 治疗，首天给予 135mg/m2    的紫杉醇脂质体静 滴治疗，同时给予 75mg/m2    的顺铂静滴治疗。

　　恩度辅助组在此基础上给予恩度［批准文号：国 药准字 S20050088 , 厂 家 山东先声麦得津生物 制 药 有 限 公 司，规 格：15  mg/3mL(2. 4×105  U/支）］治 疗，恩度 30mg/d+生理盐水 500mL静脉滴注 3h , 连 续第 1~14d ,  21d为 1个疗程，连续治疗 2个疗程。

　　1.3    观察指标及评价标准

　　(1) 比较两组治疗前和治疗 2个疗程后患者 T淋 巴细胞(CD3 +  ) 正 常 范 围 50% ~84% 、辅 助／诱 导 T 淋巴细胞(CD4 +  ) 水平，正常范 围<65%（采用经流式 细胞仪检测，DxFLEX 流式细胞仪，贝克曼库尔特商 贸（中国）有限公司生产，并使用配套试剂盒）。

　　(2) 比较临床总有效率和完全缓解率，根据世界 卫生组织规定的评估标准来判断疗效：疗效判定采用 《实体瘤疗效评价标准 RECIST1  .1版》，包括完全缓 解(Completeresponse , CR) 目标病灶完全消失、部分 缓解(Partialresponse , PR) 可测量目标病灶的直径总 和低于基线 ≥30% 、病情稳定(stabledisease , SD) 病 情无显著变化和进展(Progressivedisease , PD) 靶病 灶直径之和 的 最 小值 为 参 照，直径和相对增加至少 20% 。客观 缓 解 率 (overallresponserate , ORR) = CR+PR ; 疾病控制率(diseasecontrolrate , DCR) = CR+PR+SD 。

　　(3) 比较不良反应发生率（包括胃肠道不良反应、 骨髓抑制等）。

　　(4) 比较无进展生存期(Progression-free surviv- al , PFS),在本项研究期间，我院以门诊复查或电话方 式，随 访 1  年 以 上，记 录 并 计 算 各 组 患 者 无 进 展 生 存期。

　　1.4    统计学方法

　　使用 SPSS21.0统计学分析，计量资料均数 ±标准差(x±s) 示，采 用 t检验；计 数 资 料 用 [n( %)] 表示，组间 比较采用χ2  检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。

　　2    结果

　　2.1    两组患者治疗前后 CD3 +  、CD4 +  水平的比较

　　治疗前两组 患者 CD3 +  、CD4 +  水平 比较，差异无  统计学意义(P>0.05),而治疗后恩度辅助组 CD3 +  、 CD4 +  水 平 高 于 对 照 组，差 异 有 统 计 学 意 义 (P <   0.05)。 如表 1 。

　　2.2    两组患者近期客观缓解率、完全缓解率比较

　　恩度辅助组近期客观缓解率和完全缓解率高于 对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 如表 2 。

　　2.3    两组不良反应发生率比较

　　恩度辅助组不良反应发生率 16.00% , 低于对照 组 44.00% , 差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 3 。

　　2.4    两组 PFS比较

　　恩度辅助组 的 PFS为(9. 88±0. 74) 月，高于对 照组(7.58±0. 54) 月，组间差异有统计学意义 (t= 12.554 , P<0.05)。

　　3    讨论

　　肺癌是一种严重危害人体健康 的恶性肿瘤，尤其 是晚期 NSCLC临床 治疗难度较 大 。 与肺癌远端器 官转移相关的合并症为主要死 因，其 中发生肿瘤转移 较多的部位就是肝脏 。 患者发生肝脏转移后不仅会 影响其生活质量，还会缩短患者的生存期 。 目前，对 肿瘤进化论的研 究 日益增 多 。 癌细胞的演化和微环 境演化是肺癌肝转移的重要机制 。 研究显示，患 乙型 肝炎、腺癌、NSCLC是肺癌发生肝转移 的独立危险 因 素[5]  。肝脏转移瘤术后化疗效果好，因此化疗和手术 干预联合治疗效果更佳。

　　紫杉醇是一种植物抗肿瘤药物，能快速结合到细 胞微管 β位点，对于微管分子 的聚合顺序产生一定 的 影响，对微管的正常有序重组产生积极促进作用，阻 断患者肿瘤细胞有丝分裂的过程，由此 阻断肿瘤细胞 的增长 。 它在乳腺癌和卵巢癌 的治疗 中，有较为重要 的作用 。传统紫杉醇水溶性较差，患者常 因加入 的助 溶剂，所导致可能引起神经损害等[6]  。 紫杉醇脂质体 可以延长药物在体内的循环时 间，增强其对癌细胞 的 杀伤力[7]  。 临床 资料表 明，顺铂是 治疗 晚期 NSCLC  的重要化学药物之一，单药有效率为 16% ~20% [8]  。 顺铂对细胞周期具有非特异的杀伤作用 。 对很 多实 体肿瘤，例如睾 丸肿瘤，卵巢癌、乳腺癌等，顺铂具有 较好的疗效，顺铂通过和 肿瘤细胞 的 DNA 结合，使 DNA失去作用，停止 复制 。 但是在治疗抗肿瘤 的 同 时，也会对人体的正常组织产生损伤，产生不 良反应， 如外周血白细胞减少，厌食，恶 心 呕 吐 。 有 的病人还 可出现过敏症状 ，有些病人在顺铂化疗后甚至会损伤一些重要器官，如肾 脏、肝脏，故在临床使用时应关注患者用药后的副作用。 与单纯顺铂相比，紫杉醇脂质体联合顺铂治疗方案不仅 可以提高疗效，且紫杉醇脂质体相较于紫杉醇注射液降 低了溶剂过敏风险。20世纪 90年代以来，恶性肿瘤生 长的血管依赖性成为研究热点。血管新生在恶性肿瘤侵 袭和远处转移中的价值已被证实[9]  。 因此临床中在对肺 癌肝转移患者治疗期间，大多选择多种药物联合应用，如 本项研究所用三种药物联合治疗，本研究结果显示，恩度 辅助组近期客观缓解率和完全缓解率高于对照组，不良 反应率低于对照组，同时，在 PFS方面，恩度辅助组也高  于对照组。究其原因，恩度作为一种由大肠杆菌产生的 重组人内皮抑素，主要通过抑制血管内皮细胞迁移来抑 制恶性肿瘤组织新生血管，从而阻断肿瘤组织的血液供 应[10]  。本研究还显示治疗后恩度辅助组 CD3 +  、CD4 +  水 平高于对照组，通过本组联合治疗后，此两项指标水平明 显改善。

　　综上所述，恩度联合紫杉醇脂质体及顺铂治疗肺 癌肝转移 效 果 理 想，用 药 安 全 性 较 高，可 延 长 生 存 时间。

　　参考文献

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　　[2] 刘颖，王泽阳，任文君，等．紫杉醇脂质体与吉西他滨联合顺铂治疗肺癌肝转移 的 效果 比较[J] . 河北 医科大学学报，2018 , 39(07):810-812+821 .

　　[3] 杨丽，黄珣，谢健．恩度联合紫杉醇脂质体及顺铂 治疗肺癌肝转移的疗 效观察[J] . 河 北 医 学，2020 , 26(12):2080-2083 .

　　[4] 许田慧，刘宝刚．晚期肺癌肝转移 的综合 治疗进展[J] . 现代肿瘤医学，2019 , 27(12):2200-2203 .

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　　[6] 马克骥，董 南，张春 生．恩度联合紫杉醇和顺铂化 疗对非小细胞肺癌患者血清肿瘤标 志物水平 的影 响[J] .  中国肿瘤临床与康 复，2021 , 28(03):306 -309.

　　[7] 刘元芬，周咏梅．紫杉醇与吉 西他滨联合抗肿瘤作 用机制及共载给药系统的研 究进展[J] . 中 国新 药 杂志，2019 , 28(09):1081-1086 .

　　[8] 陈维英．洛铂联合恩度胸腔灌注 治疗非小细胞肺 癌合并恶性胸腔积液的疗效和不 良反应分析[J] .  青海医药杂志，2021 , 51(2):8-10 .

　　[9] 林美霞．恩度、顺铂单独使用和联合使 用 治疗肺癌 伴恶性胸膜腔积液的疗效差异 与分析[J] . 海峡 药 学，2020 , 32(12):181-183 .

　　[10] 付偲侣.  PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制 素与化疗一 线 治 疗 晚期非 小 细胞肺癌 的疗 效及 安全性分析[D] . 南昌大学，2022.