【摘要】目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂对血糖控制不佳2型糖尿病（T2DM）患者血糖波动、血压、血脂代谢指标及胰岛β细胞功能指标的影响。方法以随机数字表法将2021年3月至2022年3月于南京市高淳中医院诊治的62例血糖控制不佳T2DM患者分为两组，所有患者均继续给予常规基础治疗（戒烟、戒酒、运动疗法、控制饮食等），同时对照组（31例）患者继续给予胰岛素联合二甲双胍、阿卡波糖治疗，并结合患者病情适当增加胰岛素剂量，观察组（31例）患者则在对照组治疗的基础上联合服用SGLT-2抑制剂达格列净片，均于治疗12周时进行疗效对比，且两组患者均治疗至血糖达标后维持用药。对比两组患者治疗前后血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、血脂代谢指标[总胆固醇（TC）、低/高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C/HDL-C）、三酰甘油（TG）]及胰岛β细胞功能指标[空腹C肽（FC-P）、餐后2 h C肽（FC-P）、空腹胰岛素（FINS）水平、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]及血清尿酸（UA）含量水平变化；对比组间患者研究期间的安全性。结果与治疗前比，治疗12周后两组患者血压、血糖指标水平，血清尿酸（UA）、FINS水平及HOMA-IR均降低，且观察组患者上述指标降低幅度均更大；血清FC-P、2 h C-P水平升高，且观察组上述指标升高幅度均更大；与治疗前比，治疗12周后两组患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低，血清HDL-C水平均升高，且治疗12周后组间比较，观察组血清TC、LDL-C、TG水平更低，血清HDL-C水平更高（均<0.05）；两组患者治疗期间不良反应总发生率比较[对照组9.68%（3/31）对比观察组16.13%（5/31）]，差异无统计学意义（>0.05）。结论血糖控制不佳T2DM患者辅以SGLT-2抑制剂达格列净片辅助治疗，能有效改善患者胰岛功能，调节患者糖脂代谢及血压，缓解肾脏损伤，且具有良好的安全性。

　　【关键词】2型糖尿病,血糖控制不佳,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,达格列净,胰岛素,二甲双胍,糖脂代谢,胰岛β细胞功能

　　2型糖尿病（diabetes mellitus type 2,T2DM）的发病机制较为复杂，多因持续的胰岛素抵抗使血糖升高，从而发展为胰岛β细胞功能障碍，使胰岛功能衰退，最终导致糖尿病发生。二甲双胍、阿卡波糖均是降低T2DM患者机体胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感度的常用药物，可增强T2DM患者机体细胞及组织对葡萄糖的代谢，从而降低血糖水平；且通常与胰岛素联合用药，但对于二甲双胍、阿卡波糖或其他降糖药物联合胰岛素治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一般通过增大胰岛素给药剂量强化治疗，但是由于患者病程长、配合度不佳，血糖控制不稳定等，导致胰岛β细胞功能发生进行性减退，且增加胰岛素剂量还有可能会增大低血糖的发生风险，整体效果仍需进一步提升[1]。达格列净作为首个研发成功的典型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，其主要作用机理是抑制患者机体肾脏对葡萄糖的重吸收，并显著促使尿液葡萄糖的排出，为非胰岛素依赖方式降糖，控糖效果显著[2]。基于此，本研究旨在进一步探讨SGLT-2抑制剂达格列净对血糖控制不佳T2DM患者的治疗效果，分析其对患者的血糖、血压、胰岛β细胞功能指标及血脂代谢指标的影响，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料按照随机数字表法将南京市高淳中医院于2021年3月至2022年3月期间收治的62例血糖控制不佳T2DM患者分为两组，每组31例。对照组患者中男、女例数分别为19、12例；病程2~10年，平均（5.73±2.59）年；年龄31~59岁，平均（45.32±5.74）岁。观察组患者中男、女性例数分别为19、12例；病程2~10年，平均（5.89±2.48）年；龄32~58岁，平均（45.48±5.81）岁。对比两组患者上述基线资料，差异无统计学意义（>0.05），可比。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中T2DM的诊断标准；②可自行或在他人帮助下配合本研究开展；③采用二甲双胍、阿卡波糖口服及胰岛素注射干预至少3个月，糖化血红蛋白（HbA1c）仍&gt;7%；④对本次研究的药物二甲双胍、阿卡波糖、达格列净均无禁忌或过敏反应；⑤合并高血脂、高血压基础疾病。排除标准：①凝血功能异常；②妊娠期、备孕期、哺乳期妇女；③血流动力学异常；④合并感染，恶性肿瘤、严重心脑血管并发症、贫血。本研究经南京市高淳中医院医学伦理委员会批准，且患者或家属均签署知情同意书。

　　1.2治疗方法所有患者均继续给予常规基础治疗，包括戒烟、戒酒、糖尿病运动疗法、控制饮食等，并以血糖控制为基础，对个体疾病进行心理辅导。同时，对照组患者采用原来降糖方案：给予患者阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205，规格：50 mg/片）口服治疗，50~100 mg/次，3次/d；盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片）口服治疗，0.5 g/次，随餐口服，3次/d；结合患者体质量皮下注射胰岛素注射液（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H10890001，规格：10 mL∶400 U）治疗，2~4 U/次，3次/d，3餐前15~30 min注射；治疗期间根据患者实际血糖情况追加调整胰岛素剂量。观察组患者在对照组治疗的基础上增加达格列净片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注册证号HJ20170119，规格：10 mg/片）口服治疗，10 mg/次，1次/d，治疗期间根据血糖情况调整胰岛素剂量。两组患者均连续治疗12周后进行疗效评估，并均治疗至患者血糖达标并维持用药。

　　1.3观察指标①血压。分别于治疗前与治疗12周后，采用电子血压计检测患者收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。②血糖、胰岛β细胞功能。采集所有患者治疗前、治疗12周后清晨空腹状态与早餐后2 h时的静脉血，各3 mL，4 000 r/min离心15 min后取血清，采用全自动生化分析仪（佳能医疗系统株式会社，型号：TBA-FX8）检测餐后2 h血糖（2 h PG）、餐后2 h C肽（2 h C-P）、空腹血糖（FBG）、空腹HbA1c水平、空腹C肽（FC-P）、空腹胰岛素（FINS）水平及血尿酸（UA）水平，并计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。③血脂指标。血样采集时间点、离心处理方法同②,使用全自动生化分析仪以酶法检测总胆固醇（TC），以甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法检测三酰甘油（TG），以直接法检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。④安全性分析。统计两组患者研究期间泌尿系统感染、口干、多尿的发生率。

　　1.4统计学方法用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验；计量资料均符合正态分布且方差齐，以(x±s)表示，采用t检验。以<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者血压水平比较与治疗前比，治疗12周后两组患者血压（SBP与DBP）数值均有明显降低，且观察组患者SBP与DBP数值均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均<0.05），见表1。

　　2.2两组患者血糖水平比较治疗12周后两组患者血糖指标（FBG、2 h PG、HbA1c）水平均较治疗前显著降低，且观察组血糖指标水平降低幅度均更大，差异均有统计学意义（均<0.05），见表2。

　　2.3两组患者胰岛β细胞功能指标水平比较与治疗前比，治疗12周后两组患者血清FC-P、2 h C-P水平升高，且观察组患者血清FC-P、2 h C-P水平升高幅度更大；两组患者血清UA、FINS水平及HOMA-IR均降低，且观察组患者血清UA、FINS水平及HOMA-IR降低幅度均更大，差异均有统计学意义（<0.05），见表3。

　　2.4两组患者血脂指标水平比较与治疗前比，治疗12周后两组患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低且观察组患者血清TC、LDL-C、TG水平降低幅度更大；两组患者血清HDL-C水平均升高，且观察组患者血清HDL-C水平升高幅度更大，差异均具有统计学意义（均<0.05），见表4。

      2.5两组患者研究期间安全性比较研究期间，对照组患者中发生1例口干、2例多尿，总发生率为9.68%（3/31）；观察组患者总发生1例泌尿系统感染、2例口干、2例多尿，总发生率为16.13%（5/31）。观察组患者不良反应总发生较对照组有所降低，但组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.144，>0.05）。

　　3讨论

　　T2DM是一种以胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍为主要病理特征的代谢疾病，二甲双胍、阿卡波糖均是临床上常用的治疗T2DM的口服降糖药，且基础胰岛素联合口服降糖药方案简便易行、有效安全，患者依从性高，是治疗T2DM的优选方案，可减少糖原分泌，增强糖原代谢，缓解机体高血糖状态，但由于T2DM病程较长，无法根治，且患者胰岛β细胞功能呈现进行性退化，且临床实践显示，该方案虽可控制病情，但仍有部分T2DM患者血糖控制不佳[4]。长期高血糖状态极易引起严重的并发症，因此对于血糖控制不佳的T2DM患者往往需进行短期胰岛素强化治疗以改善血糖控制效果，但胰岛素加量极易引发低血糖，还会导致体质量增加，影响患者的服药依从性，因此需寻求更为有效且安全的降糖方案。

　　达格列净是一种新型的降糖、控糖药物，其可通过选择性阻断SGLT-2受体，调节肾糖阈值，促进尿糖排泄，并减少T2DM肾脏对葡萄糖的重吸收，由此显著降低患者机体血糖水平[5]。胰岛β细胞是分泌胰岛素的重要细胞，随着T2DM病情进展与病程周期延长，患者机体胰岛β细胞功能缺陷甚至逐步出现功能耗竭，导致胰岛素抵抗也随之不断增强，原有降糖方案控糖效果大大降低，最终造成血糖控制不佳，导致FINS含量升高，FC-P、2 h C-P降低；而达格列净可快速降糖并可平稳稳定血糖水平，受血糖应激减弱，机体胰岛β细胞可以充分休息，继而使胰岛β细胞功能得以改善，相关胰岛β细胞分泌指标逐步恢复；此外，胰岛素抵抗与慢性炎症密切相关，达格列净可通过抑制血糖降低后糖基化终末产物的合成，抑制炎症反应，降低炎症因子的表达，改善胰岛素抵抗[6]。因此本研究中，两组患者治疗12周后血清FC-P、2 h C-P水平均升高，血清FINS水平与HOMA-IR水平均降低，且观察组上述指标改善幅度均更大，提示达格列净辅助治疗，可有效提高血糖控制不佳T2DM患者的胰岛功能，增强控糖效果。此外，由于达格列净的降糖机制不依赖于胰岛素效应，不是依靠胰岛素分泌情况而调整血糖水平，因此其作用机制与胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能关系不大，也可单独用药，也可与其他降糖药联用，增强降糖效果，相关口干、多尿等糖尿病典型症状均可有效缓解；且高糖可促进病原微生物滋生繁殖，导致泌尿系统感染风险增加，而观察组增加达格列净降糖效果更为显著[7]，因此本研究中观察组患者不良反应总发生率较低，提示达格列净辅助治疗血糖控制不佳T2DM患者的临床安全性良好；但组间比较，差异无统计学意义，这可能与所纳入的总样本量较小相关。

　　T2DM属于一种代谢性疾病，患者在病情进展中往往亦伴随体质量增加、高血脂、高血压合并发生，增加心血管事件的发生率，且糖尿病患者还易并发肾损伤，进一步加重病情。因此在治疗时应同时顾及降血脂、血压，保护肾脏功能，以达到改善糖尿病患者预后的目的。达格列净阻断SGLT2受体后，可导致快速渗透性利尿，降低高血压状态[8]；此外，内脏脂肪转化为大量的游离脂肪酸后，可直接损害胰岛功能，加重胰岛素抵抗，继而也会诱发高脂血症；而达格列净可促进尿糖排泄，促进机体脂代谢，加强机体对脂质的消耗，高血脂状态得以改善；且其可有效排出已被吸入血液中的葡萄糖，抑制机体再利用维持能量负平衡，促进能量消耗，加快脂肪分解，限制患者机体对食物的总体摄入，改善机体脂代谢，缓解高脂血症[9]。因此，本研究中，治疗12周后两组患者血压降低，血脂代谢指标得以改善，且观察组患者改善效果更明显。高血糖状态也会导致肾脏功能损伤，降低肾小球滤过率，导致体内大量血UA沉积，血清UA含量异常升高；而达格列净还可通过阻断肾脏近端小管对钠离子、葡萄糖的再吸收，降低肾小球内压，恢复肾脏功能，降低血清UA水平。因此，治疗12周后两组患者血清UA水平均降低，且观察组更低[10-11]。提示达格列净除了具有降糖作用外，还可兼顾降压、降脂、改善肾脏功能，调整患者机体代谢，可适用于伴高血压、高血脂及肾脏损伤的T2DM患者，适用范围广。

　　综上，血糖控制不佳T2DM患者应用SGLT-2抑制剂达格列净片辅助治疗，能有效改善患者胰岛功能，调节患者糖脂代谢及血压，缓解肾脏损伤，具有良好的安全性，但由于本研究纳入样本量较少，且为单中心研究，因此仍需临床进一步开展深入研究证实本研究结论。

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