【摘要】目的   探讨聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液联合替诺福韦酯对低乙肝表面抗原（HBsAg）水平慢性乙型病毒性肝炎（ CHB ）患 者肝功能的影响及安全性。方法   选取 2019 年 6 月至 2021 年 11 月广州医科大学附属第六医院（清远市人民医院）收治的 60 例低 HBsAg 水平 CHB 患者，根据随机数字表法将患者分为两组。对照组（30 例）患者使用替诺福韦酯治疗，研究组（30 例）患者使用长效聚乙二 醇干扰素 α-2b 注射液联合替诺福韦酯治疗， 两组患者均治疗 48 周。比较两组患者治疗 48 周后临床效果， 治疗前与治疗 24、48 周后肝功 能指标， 以及治疗期间不良反应发生情况。结果   治疗 48 周后研究组患者 HBsAg 转换率和 HBsAg 清除率均显著高于对照组；与治疗前 比， 治疗 24 、48 周后两组患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、总胆红素（ TBiL ）、天冬氨酸氨基转移酶（AST ）水平显著降低， 白蛋 白（ALB ）水平均显著升高， 且研究组 ALT 、TBiL 和 AST 水平显著低于对照组， 研究组 ALB 的水平显著高于对照组（均 P<0.05 ）； 而 两组患者乙型肝炎病毒（HBV ）- 核糖核酸（DNA ）转阴率、不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义（均 P>0.05 ）。 结论   长效 聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液联合替诺福韦酯治疗低 HBsAg 水平 CHB 患者，可显著提高 HBsAg 转换率，保护肝功能，且不会增加明显 的不良反应，安全性良好。

　　【关键词】乙肝表面抗原;  慢性乙型病毒性肝炎;  聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液;  替诺福韦酯;  肝功能

　　慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是一 种多发性传染病，由乙型肝炎病毒（HBV）长期感染、复 制所致，可使肝细胞严重受损，且随着病情进展，会引发 肝硬化，甚至会引起肝癌。既往研究显示，乙肝表面抗原 （HBsAg）水平与 CHB 患者肝内共价闭合环状核糖核酸 （DNA）相关，且低 HBsAg 水平 CHB 患者在 HBV 感染患 者中占比较高，易获得 HBsAg 清除效果 [1]。替诺福韦酯 属于一线抗病毒治疗药物，其活性成分可与脱氧核糖底物 结合进而抑制 HBV 聚合酶活性，从而抑制病毒复制，但 相关研究显示，替诺福韦酯单一治疗后患者难以获得持久 的免疫应答，HBsAg 清除率较低，且发生不良反应的概率 较高，预后不佳 [2] 。聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液属于长 效干扰素，可抑制病毒复制，其作用持久且长效，同时 还具有免疫调节的作用，且药物停药后不易复发 [3] 。基于 此，本研究旨在探讨长效聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液联 合替诺福韦酯对低 HBsAg 水平 CHB 患者肝功能的影响及 安全性，现将结果报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1    一般资料  选取 2019 年 6 月至 2021 年 11 月广州医 科大学附属第六医院（清远市人民医院）收治的 60 例低HBsAg 水平 CHB 患者，根据随机数字表法将患者分为两 组，各 30 例。对照组患者中男性 21 例，女性 9例；年龄 31——64 岁，平均（49.92±14.05）岁；治疗史：初治 10 例， 经治 20 例；病程 1——17 个月，平均（8.58±3.42）个月。 研究组患者中男性 19 例， 女性 11例； 年龄 34——68 岁， 平 均（50.28±12.39）岁；治疗史：初治 12 例，经治 18例； 病程 1——15 个月，平均（8.43±3.18）个月。两组患者一 般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可  比性。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015  年更新版）》[4]  中有关 CHB 的诊断标准，且血清 HBsAg  <1 500 IU/mL，HBV-DNA<200 IU/L ；对聚乙二醇干扰 素 α-2b 注射液、替诺福韦酯治疗无禁忌证；既往单一应 用替比夫定、恩替卡韦、拉米夫定等药物治疗，出现耐药 性；乙肝病史明确，且 >6 个月。排除标准：合并有其他 病毒性肝炎、恶性肿瘤、失代偿期肝硬化、严重心律失 常、肺源性心脏病；合并有甲亢、系统性红斑狼疮、人类 免疫缺陷病毒（HIV）、自身免疫肝病等自身免疫性疾病； 妊娠哺乳期女性。本研究经院内医学伦理委员会批准，患 者签署知情同意书。

　　1.2    治疗方法  对照组患者使用富马酸替诺福韦二吡呋酯 片 [ 葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字 H20153090，规格： 300 mg/ 片 ]，口服治疗，300 mg/ 次，1 次 /d。研究 组患者在此基础上联合应用聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液 （厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字 S20160001，规格： 180 μg/ 支）皮下注射治疗，180 μg/ 次，1 次 / 周。两 组患者均治疗 48 周。

　　1.3    观察指标  ①治疗效果。治疗 48 周后统计 HBsAg 转换率、HBsAg 清除率及 HBV-DNA 转阴率。HBsAg 转换率判定标准：当 HBsAg 转为阴性时，患者体内会 产生乙肝病毒表面（抗 -HBs），血清检测抗 -HBs 抗体 >10 IU/mL 被视为阳性。HBsAg 清除率判定标准：通过 血液检测 HBsAg 在血液中的含量。定量值 <0.05 IU/mL 被定义为阴性，则表示 HBV 已被清除。HBV-DNA 转

　　阴率判定标准：通过血液检测确定 HBV  DNA 的含 量，定量值 <20 IU/mL 被定义为转阴。②肝功能。于治 疗前及治疗 24、48 周后采集患者空腹静脉血 3 mL，经  3 000 r/min 转速离心 10 min 后，取血清送检，采用全 自动化学发光免疫分析仪（罗氏诊断公司，国械注进 20173402266，型号：cobas 8000 e801）检测血清丙氨酸 氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBiL）、天冬氨酸氨  基转移酶（AST）及白蛋白（ALB）水平。③不良反应。 记录治疗期间两组患者乏力、食欲下降、发热等发生 情况。

　　1.4    统计学方法  应用 SPSS  22.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2  检验；计量资料 经 S-W 法检验证实均符合正态分布且方差齐，以 ( x ±s)  表示，采用 t 检验，多时间点比较采用重复测量方差， 两两比较采用 SNK-q 检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1    两组患者治疗效果比较  治疗 48 周后研究组患者 HBsAg 转换率和 HBsAg 清除率均显著高于对照组，差异 均有统计学意义（均P<0.05），而 HBV-DNA 转阴率也高 于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。

　　2.2    两组患者肝功能指标比较  与治疗前比，治疗 24、 48 周后两组患者血清 ALT、TBiL、AST 水平均逐渐降低， ALB 逐渐增高，且治疗 24、48 周后研究组患者血清 ALT、 TBiL、AST 水平均显著低于对照组，ALB 显著高于对照组， 差异均有统计学意义（均P<0.05），见表 2。

　　2.3    两组患者不良反应发生情况比较  治疗期间研究组 患者不良反应总发生率高于对照组，但差异无统计学意义 （P>0.05），见表 3。

　　3  讨论

　　CHB 是因HBV 持续感染而导致的慢性肝脏疾病，肝脏 常发生不同程度坏死，随着病情进展，部分患者可发展成 肝硬化或肝癌。而引发 CHB 的主要原因在于 HBV 持续复 制、患者免疫功能紊乱， 因此早期有效阻止 HBV 复制可控 制 CHB 进展。相关研究显示， HBsAg 水平与 HBV 复制状态密切相关 [5]。其中核苷酸类物质能与 HBV 聚合酶的逆转 录酶结合位点结合，从而降低其活性，发挥抗病毒作用。 替诺福韦酯是口服核苷酸类药物，吸收后被代谢为替诺福 韦二磷酸，并与 5’- 三磷酸脱氧腺苷酸竞争进入 HBV 病 毒 DNA 链中， 抑制逆转录酶活性， 破坏病毒 DNA 的复制 过程 [6]。近年来， 替诺福韦酯在临床广泛应用， 其效果也得 到共识认可，但长期使用，其耐药问题也逐渐凸显，且有 研究显示，单用替诺福韦酯临床治愈率较低，难以获得持 久的免疫学应答，且停药后易复发，患者需长期服用 [7]。

　　聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液也是目前临床常用的抗 HBV 药物， 其在常规干扰素的基础上进行改良， 将无生物 活性的聚乙二醇与干扰素结合，不仅延长了药物半衰期， 还缩小血药峰谷浓度差，延缓药物排泄速度，进而提高疗 效 [8]。聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液还具有耐受性低、疗程 巩固等特点，其不良反应相对较少。此外，聚乙二醇干扰 素 α-2b 注射液也可抑制病毒复制，降低胶原蛋白的过度 表达。本研究结果显示，治疗后研究组患者 HBsAg 转换 率和 HBsAg 清除率均显著高于对照组，提示聚乙二醇干 扰素 α-2b 注射液联合替诺福韦酯治疗低 HBsAg 水平 CHB 患者，可提高抗病毒效果，这可能与两种药物联合使用， 可发挥协同作用，进一步提高抗病毒效果有关 [9] 。本研究 还发现两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意 义，提示联合用药不会显著增加不良反应，安全性良好， 具有可行性。

　　HBV 感染机体后患者机体免疫功能下降，会导致ALB 合成不足，使血清 ALB水平下降；且随着 HBV 长期感 染、复制，可造成肝纤维化，引发肝功能紊乱，促使血清 ALT、TBiL、AST 水平升高 [10] 。聚乙二醇干扰素 α-2b 注 射液减轻患者肝细胞的炎症反应和细胞损伤，保护其肝细 胞免受进一步损害，发挥保护肝功能作用；同时，其还可 通过促进肝脏细胞外基质（ECM）降解， 抑制肝纤维化进 程， 恢复肝功能；此外， 长效聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液 还可以促进患者肝细胞修复和再生，提高其肝细胞代谢和 解毒功能 [11] 。本研究结果显示，治疗 24、48 周后研究组 患者血清 ALT、TBiL、AST 水平均显著低于对照组， ALB 显著高于对照组， 说明聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液联合替 诺福韦酯，可保护低 HBsAg 水平 CHB 患者肝功能。

　　综上， 聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液联合替诺福韦酯治疗低 HBsAg 水平 CHB 患者，可提高抗病毒效果，保护肝 功能，且不会明显增加不良反应，安全性良好，值得临床 临床推广。

　　参考文献

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