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非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展论文

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2023-11-01 16:27:19    来源:    作者:hemenglin

摘要: 近年来,非小细胞肺癌( NSCLC )的死亡率仍居高不下,免疫检查点抑制剂( ICIs )在肺癌治疗方面受到广泛关注

  【摘要】 近年来,非小细胞肺癌( NSCLC )的死亡率仍居高不下,免疫检查点抑制剂( ICIs )在肺癌治疗方面受到广泛关注,多 种一线与二线治疗药物的相关研究取得重要进展,且在晚期肺癌的治疗中取得了显著进步,使晚期 NSCLC 患者的生存期延长。此外, ICIs 单药治疗、ICIs 联合化疗、ICIs 双药治疗等的成功应用也在一定程度上提高了 NSCLC 患者的生存率。现就新辅助免疫治疗 NSCLC 的发展过程、作用机制、疗效预测因子、疗效评估方法等方面进行综述,以期为 NSCLC 的新辅助免疫治疗提供参考。

  【关键词】 非小细胞肺癌,免疫检查点抑制剂,程序性死亡受体 1 ,程序性死亡受体配体 1 ,新辅助治疗

  根据肺癌的组织病理特征可将其分为小细胞肺癌和 非小细胞肺癌( non-small cell lung carcinoma,NSCLC ), NSCLC 患者 5 年生存率较低,但近年来通过免疫治疗等 综合治疗手段,其 5 年生存率有所提高。目前手术切除是 治疗 NSCLC 的主要手段,但大部分患者会在术后出现远 处转移 [1] 。新辅助化疗是在局部放疗或手术治疗之前进行 的干预,目的是使原发肿块缩小、杀灭亚临床病灶,以 利于后续的治疗和改善患者预后。传统的新辅助化疗虽 然能够改善 NSCLC 患者预后,但 5 年绝对生存率仅提高 5% [2] ,这提示对于初始可行根治术切除的 NSCLC 患者, 新辅助治疗仍有改善空间。自 2015 以来,以程序性死 亡受体 1 ( PD- 1 )和程序性死亡受体配体 1 ( PD-L1 )为 靶点的免疫检查点抑制剂( ICIs)在驱动基因阴性的晚期 NSCLC 中展示出较化疗更好的安全性和疗效。近年来, 在初始可切除 NSCLC 新辅助治疗中应用 ICIs 后,患者 的预后得到了显著的改善。基于此,本文就 ICIs 新辅助 免疫治疗 NSCLC 的发展过程、临床新进展、疗效预测因 子、疗效评估方法和未来面临的问题综述如下,以期为今 后临床治疗 NSCLC 提供更有价值的参考依据。

  1 ICIs 免疫新辅助治疗 NSCLC 的发展过程

  早在 2007 年, 就有研究表明 PD- 1/PD-L1 通路的阻断 可以促进 CD8+ T 细胞活化 [3] ;另有研究显示,伊匹单抗 治疗后 CD4+ 和 CD8+ 的 T 细胞有明显的 CD28 依赖性激 活 [4],这提示应用 ICIs 可以通过解除功能抑制实现免疫系统的活化,进而识别和根除肿瘤细胞。鉴于传统新辅助放化疗对于初始可切除的 NSCLC 预后改善效果有限,且不 良反应较多,预期生存率低,2018 年, CheckMate- 159 研 究首次报道了将 ICIs 应用于 NSCLC 的新辅助治疗数据, 随着随访时间逐渐延长,展现出此治疗模式的良好效果; 另一方面, 在后续开展的 ICIs 新辅助治疗研究中, 观察到 肺癌样本中 CD8+/ PD- 1+ 免疫细胞的肿瘤浸润和肿瘤突变 负荷增加,且与疗效相关 [5] ,进一步验证了基础研究的理 论。随着研究的深入,各种不同 ICIs 应用于 NSCLC 新辅 助治疗的研究不断开展,包括一些设计严谨的随机对照临 床研究,均展现出这一治疗模式较传统新辅助放化疗的优 效性。目前,ICIs 新辅助治疗 NSCLC 已经开始逐步进入 各种诊疗指南,成为一种新的治疗模式。

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  2 ICIs 免疫新辅助治疗 NSCLC 的新进展

  2.1 ICIs 单药用于 NSCLC 新辅助治疗

  2.1.1 PD-1 单克隆抗体 CheckMate - 159 是最早将 ICIs 应用 NSCLC 新辅助治疗的研究,纳入 21 例初治 Ⅰ ~ Ⅲ A 期可切除 NSCLC 患者,先行 2 个周期纳武利 尤单抗治疗,4周后再进行手术治疗; 20 例患者按计划手 术,1 例患者由于出现了 3 级免疫相关肺炎, 1 个周期纳武 利尤单抗治疗后手术;在 20 例进行根治性切除的患者 中,大部分主要病理缓解(MPR)率(活性肿瘤细胞占 比≤ 10%)为 45%,10% 的完全切除患者达到了完全病理 缓解(pCR),不良反应轻微,且没有延迟手术的进行 [5]。

  2022 年美国临床肿瘤学会( ASCO )大会更新了欧洲 ROS1 融合基因阳性人群使用克唑替尼治疗的Ⅱ期临床研究(EUCROSS)的最新随访数据,其 3 年无复发生存率 为 65%,3 年总生存率为 85%,5 年无复发生存率为 60%, 5 年总生存率高达 80% [6]。CheckMate- 159 开创了 NSCLC 新辅助免疫治疗的先河,是目前唯一取得 5 年生存率数 据的 ICIs 免疫新辅助治疗研究,虽然显著高于历史数据, 但由于样本量小,且早期的探索为单臂研究设计(单组临 床试验),因此其结论需要进一步验证。

  ChiCTR-OIC- 17013726 研究是一项在中国开展的开放 性、单中心、Ⅰ B 期研究, 入组 40 例Ⅰ A~ Ⅲ B 期可切除 NSCLC 患者, 接受 2 个周期信迪利单抗治疗后, 37 例患者 接受根治性切除术治疗, 结果显示, 其中40.5% ( 15/37)患 者达到 MPR,16.2% ( 6/37)患者达到了 pCR [7]。相关研究 显示, 经过平均 37.8 个月的随访, 在 36 例进行了 R0 切除 患者中, 3 年总生存率为 88.5%,3 年无病生存率为 75.0%; 且随访期间没有发现新的免疫治疗相关不良反应 [8] 。鉴于 CheckMate- 159 中发现常规RECIST 评估标准与新辅助ICIs 治疗后病理反应的不一致性,ChiCTR-OIC- 17013726 研究 进行了创新, 在新辅助治疗前后引入了PET/CT,并对照病 理学疗效对比评估 PET/CT 对病理反应的预测价值。

  2.1.2 PD-L1 单克隆抗体 LCMC3 研究共入组 181 例初 治Ⅰ B~ Ⅲ B 可切除 NSCLC 患者,94%( 171/181 )患者接 受 2 个周期的阿特珠单抗治疗,88%( 159/181 )患者进行 了手术治疗,在没有表皮生长因子受体(EGFR)突变或 间变性淋巴瘤激酶(ALK)改变的 143 例患者中,20 .3% ( 29/143)患者达到 MPR,5.6% ( 8/143 )患者达到了 pCR; 同时经过 3 年以上的随访,发现 MPR 、无病生存期 ( DFS)、总生存期(OS)相关,3 年无病生存率为 72%, 3 年总生存率为 80% ;安全性方面, 11% ( 20/181 )患者出 现≥3 级治疗相关不良反应(TRAEs) [9]。LCMC3 是目前 纳入样本量最多的 ICIs 单药新辅助研究,对于共突变和 血液炎症因子对新辅助疗效的影响进行了探索性的研究, 但由于研究的单臂设计,对预测性生物标志物是否可为临 床治疗选择提供决策信息,需要进一步应用对照研究进行 验证。

  2.2 ICIs 联合化疗用于 NSCLC 新辅助治疗 化疗药物 除了对癌细胞的直接毒性作用外,还通过促进免疫原性 细胞死亡,改变肿瘤炎症微环境和 / 或刺激新抗原的产 生,从而激活抗肿瘤免疫反应 [10] 。另外,化疗药物可以 致敏宿主抗肿瘤 T 淋巴细胞免疫,提示化疗药物与 ICIs 具有协同作用 [11]。NADIM 是一项多中心、开放标签、单 臂研究,纳入 46 例ⅢA 期(单站 N2)可切除的 NSCLC 患者,进行 3 个周期的纳武利尤单抗联合卡铂 + 紫杉醇 治疗后评估及手术,术后进行序贯纳武利尤单抗治疗共1 年。在完成新辅助治疗及手术的 41 例患者中,MPR 率 · 132 ·高达 85.4% ( 35/41 ),pCR 率达 61.0% ( 25/41 ) [12];符合方 案人群 3 年和 3.5 年的 PFS 均为 81. 1%,3 年和 3.5 年的总 生存率分别为 91%、87.3% [13]。ChiCTR1900023758 是在化 疗联合信迪利单抗应用于可切除的Ⅲ A 期 NSCLC 的临 床研究,入选患者 50 例,接受 2~4 个周期信迪利单抗+ 含铂联合化疗方案的新辅助治疗后再进行手术治疗,有 43.3% ( 13/30)患者达 MPR,30 例患者均未出现治疗相关 性手术延迟,中位随访时间为 13.6 个月, 85.3% 的患者在 1 年内无复发 [14]。

  CheckMate816 是一项Ⅲ期临床研究, 将Ⅰ B~ Ⅲ A 期 可切除的 NSCLC 患者随机分为两组,一组接受纳武利尤 单抗 + 含铂联合化疗(化免组) ,另一组进行含铂联合方 案化疗(化疗组) ,然后进行手术切除,主要终点是无事 件生存期(EFS)和 pCR,结果显示,化免组和化疗组患 者的 EFS 分别为 31.6、20.8 个月, pCR 率分别为 24.0%、 2.2% ,3 级或 4 级 TRAEs 率分别为 33.5%、36.9% [15] 。 CheckMate816 是第 1 个免疫联合化疗新辅助Ⅲ期随机对照 研究,在显著提升了短期疗效的基础上,明显地降低了Ⅲ 期 NSCLC 的全肺切除率,基于良好的安全性和疗效,该 治疗模式目前已经纳入美国国立癌症综合网(NCCN) 指 南,其主要研究重点 EFS 和pCR 已经得到阳性的结果, 但 是作为次要研究重点的 OS 仍需要长期随访。

  NADIM Ⅱ是一项开放标签、多中心、随机对照的Ⅱ 期研究,旨在评估纳武利尤单抗联合标准化疗对比化疗 用于可切除Ⅲ A 期 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效和安全 性, 2022 年 ASCO 大会报告,共入组 90 例患者,在意向 性分析(ITT) 人群中,化免组和化疗组患者 pCR 率分别 为 36.8%、6.9%,MPR 率分别为 52.6% 、13.8%,客观缓解 率(ORR)分别为 75.4%、48.2%,3~4 级 TRAEs 率分别为 25.0% 、10.3%,未发生 5 级 TRAEs [16] 。2022 年欧洲肿瘤 内科学会免疫肿瘤学(ESMO-IO) 会议报道, 卡瑞利珠单 抗联合白蛋白紫杉醇和铂新辅助治疗可切除的Ⅲ A~ Ⅲ B ( T3N2 ) NSCLC 的随机对照、多中心、开放标签的Ⅱ期 研究进行了汇报,纳入 94 例患者,卡瑞利珠单抗联合化 疗组(Cam+CT)和化疗组(CT)各 47 例, Cam+CT 组和 CT 组患者 pCR 率分别为 32.56% 、8.89% ,MPR 率分别为 65. 12% 、15.56%,ORR 分别为 72.09% 、53.33% ,1 年无事 件生存率分别为 93.0% 、76.9% ,2 年无事件生存率分别为 76.9% 、67.6% ; ≥ 3 级 TRAEs 率分别为 25.6% 、11. 1% , 两组免疫治疗均没有不良反应;在该研究中 Cam+CT 组 并没有增加术中出血的风险 [17] 。另有多项 ICIs 联合化疗 应用于Ⅱ ~ Ⅲ期 NSCLC 新辅助治疗的单臂研究进行了结 果报道, 个别研究纳入了Ⅲ C 患者, 虽然数量较少, 但疗 效较好,总的来看,ICIs 联合含铂化疗方案对于可切除的NSCLC 获得了较好 pCR、MPR,并且没有增加手术的难 度,但其长期生存的获益需要更多的随访数据 [18- 19] ;另一 方面, 化疗和免疫治疗联合较 ICIs 单药治疗增加了不良反 应发生率,虽然多数与细胞毒药物的毒副作用相关,但仍 需充分重视。

  2.3 ICIs 双药治疗用于 NSCLC 新辅助治疗 NCT02259621 研究探索了免疫联合治疗方案在 NSCLC 新辅助治疗中 的安全性和疗效,纳入初治可切除的Ⅰ B 期( ≥ 4 cm ) ~ Ⅲ A 期 NSCLC,在术前 6 周静脉注射纳武利尤单抗和伊 匹单抗(O+Y),计划纳入 15 例患者,并适时计划进行手 术,然而入组 9 例患者中 6 例(67%)发生了 TRAEs,3 例 ( 33% )经活检证实肿瘤进展,未进行手术; 6 例行切除术 的患者中,3 例无病存活,2 例复发,1 例死于术后急性呼吸 窘迫综合征;术后 33% ( 2/6)患者 pCR,均达到 24 个月 无病;尽管研究方案可行,但是考虑到毒性,在 9 例研究 者同意的前提下提前终止研究 [20]。NEOSTAR 是一项Ⅱ期 随机研究,在 44 例可手术的 NSCLC 患者中,使用纳武 利尤单抗或纳武利尤单抗 + 伊匹单抗(O+Y)作为新辅助 治疗方案,在新辅助治疗后切除的 37 例患者中,纳武利 尤单抗和 O+Y 的 MPR 率分别为 24%( 5/21 )、50% ( 8/16 ), 与纳武利尤单抗相比,O+Y 的 pCR 率较高( 38% vs 10% ), 肿瘤存活率较低( 9% vs 50%),记忆和效应器 T 细胞丰 度更高 [21] 。虽然 ICIs 联合治疗模式在晚期 NSCLC 的治 疗方面较其他 ICIs 模式展现出一定优势,但不可忽视的 是其联合治疗模式的不良反应发生率明显高于 ICIs 单药 治疗。在可手术的 NSCLC 患者中应用 ICIs 双药联合新辅 助治疗可能在特殊人群或不愿进行新辅助化疗的患者中具 有优势,但需要进一步研究。

  3 ICIs 免疫新辅助治疗的疗效预测因子

  鉴于影像学检查对于预测ICIs 免疫新辅助治疗病理反 应的局限性,已有多个关于其疗效预测因子的研究 [22-23] 。 一项研究通过对 22 例 NSCLC 患者在新辅助治疗前后, 使 用肺癌特异性微小残留病(MRD)测序板和随访期间进行 ctDNA 分析发现,新辅助治疗期间的 ctDNA 动态变化与 病理反应一致, 显示 100% 的敏感性和 83.33% 的特异性, 准确率达 91.67% [24] ,考虑到这种检查的高准确性和微创 性,在进一步临床验证后,可能具有巨大的应用前景。在 ChiCTR-OIC- 17013726 研究中, PD-L1 阳性表达( ≥ 1% ) 的患者 EFS、DFS、OS 获益较 PD-L1 阴性患者多, PD-L1 阳性表达患者 3 年总生存率、无病生存率分别为 95.5%、 81.8%,肿瘤突变负荷(TMB) ≥ 10 mut/Mb 患者 EFS、 DFS、OS 获益更显著。但在 NADIM 研究中, PD-L1 水平 和基线 TMB 与纳武利尤单抗联合化疗的 PFS、OS 没有相关性,其他研究的研究结论也不尽相同。虽然 PD-L1 和 TMB 在晚期 NSCLC 的 ICIs 疗效预测有一定价值 [25] ,但 其应用于 NSCLC 新辅助 ICIs 治疗的疗效预测方面有很多 细节需要探讨,需要更多证据支持。共突变不能改变一线 晚期NSCLC 免疫治疗获益的现状, 但在 LCMC3 研究的探 索性研究中, 与野生型 STK11 相比, STK11 突变具有更差 的临床疗效, 在 KRAS 和 STK11 共突变的患者更加明显, 而 KEAP1 突变与术后病理反应无关 [26] 。仍然缺乏严格设 计的临床研究来探讨共突变对新辅助 ICIs 疗效的影响。虽 然从 ICIs 应用在 NSCLC 新辅助治疗开始就对疗效预测因 子进行了研究,但目前的研究仍处于探索阶段。目前仍然 缺乏公认的可以明确指导新辅助治疗 ICIs 获益的指标。

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  4 ICIs 免疫新辅助治疗的疗效评估方法

  由于 ICIs 治疗后可能存在不典型治疗反应。应用常规 影像学检查和 RECIST 标准对新辅助 ICIs 治疗的病理反应 不能够准确评估, 因而需要对 ICIs 治疗后的疗效评估方法 进行探索 [27]。PET/CT 在评估可切除的NSCLC 新辅助 ICIs 治疗疗效方面可能较常规的影像学检查具有一定优势。 ChiCTR-OIC- 17013726 研究中, 通过对 36 例患者在新辅助 治疗前后进行 PET-CT 检查,新辅助 ICIs 治疗后的标准化 摄取值(SUV)降低与 MPR 存在相关性 [28] 。另一项研究 证实,接受新辅助 ICIs 治疗后 SUV max下降超过 60% 与 MPR 相关, 这可能弥补常规 CT 对新辅助 ICIs 治疗疗效评 价的不足 [29-30] ,但治疗前后的 PET/CT 检查将显著地增加 患者的治疗成本,需要结合疗效评估对生存的影响进行经 济疗效调查,评估我国患者的效价比。

  5 小结与展望

  初诊可手术 NSCLC 应用 ICIs 免疫新辅助治疗会提高 近期和远期疗效,但是仍有很多问题亟待解决,例如新辅 助 ICIs 治疗最佳的周期数、如何减少 ICIs 免疫新辅助治疗 的不良反应等。对于其疗效预测指标和评估标准,已经取 得了一些突破,但如何制定合理的、个体化的新辅助 ICIs 治疗策略是未来的研究重点。


参 考 文 献

  [1] DEMICHELI R, FORNILI M, AMBROGI F, et al. Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: Effect of surgery on the development of metastases[J]. J Thorac Oncol, 2012. 7(4): 723-730.

  [2] NSCLC META -ANALYSIS COLLABORATIVE GROUP. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet, 2014. 383(9928): 1561- 1571.

  [3] GOLDBERG M V, MARIS C H, HIPKISS E L, et al. Role of PD- 1 and its ligand, B7-H1. in early fate decisions of CD8 T cells[J]. Blood, 2007. 110(1): 186- 192.

  [4] YI J S, READY N, HEALY P, et al. Immune activation in early- stage non-small cell lung cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy plus ipilimumab[J]. Clin Cancer Res, 2017. 23(24): 7474-7482.

  [5] FORDE P M, CHAFT J E, SMITH K N, et al. Neoadjuvant PD- 1 blockade in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018. 378(21): 1976- 1986.

  [6] ROSNER S, REUSS J E, ZAHURAK M, et al. Five-year clinical outcomes after neoadjuvant nivolumab in resectable non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2023. 29(4): 705-710.

  [7] GAO S G, LI N, GAO S Y, et al. Neoadjuvant PD- 1 inhibitor(Sintilimab) in NSCLC[J] . J Thorac Oncol, 2020. 15(5): 816- 826.

  [8] ZHANG F, GUO W, ZHOU B L, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant programmed cell death protein- 1 inhibitor (Sintilimab) in NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2022. 17(7): 909-920.

  [9] CHAFT J E, OEAKAN F, KRIS M G, et al . Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open- label, single-arm phase Ⅱ trial[J]. Nat Med, 2022. 28(10): 2155- 2161.

  [10] BROWN J S, SUNDAR R, LOPEZ J. Combining DNA damaging therapeutics with immunotherapy: more haste, less speed[J]. Br J Cancer, 2018. 118(3): 312-324.

  [11] PFIRSCHKE C, ENGBLOM C, RICKELT S, et al. Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy[J]. Immunity, 2016. 44(2): 343-354.

  [12] PROVENCIO M, NADAL E, INSA A, et al . Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer(NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2020. 21(11): 1413- 1422.

  [13] PROVENCIO M, SERNA-BLASCO R, NADAL E, et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage Ⅲ A non-small-cell lung cancer (NADIM phase Ⅱ trial)[J]. J Clin Oncol, 2022. 40(25): 2924-2933.

  [14] ZHANG P, DAI J, SUN F H, et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy for resectable Stage ⅢA non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2022. 114(3): 949-958.

  [15] FORDE P M, SPICER J, LU S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2022.386(21): 1973- 1985.

  [16] PROVENCIO-PULLA M, NADAL E, LARRIBA J G L, et al.Nivolumab+ chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage Ⅲ A NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase Ⅱ NADIM Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol, 2022. 40(16): 8501.

  [17] ZHANG Y, LIU S, YANG L, et al. 942P camrelizumab combined with albumin paclitaxel and platinum in perioperative treatment of resectable squamous cell lung cancer: A single-arm, open-label, phase Ⅱ clinical trial[J]. Ann Oncol, 2022. 33(7): S978.

  [18] 黄劲 , 张莉 . 免疫检测点抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移研究现况及进展 [J]. 临床医学进展 , 2023. 13(3): 3638-3642.

  [19] 李玲玲 . 间接比较免疫检查点抑制剂单药和免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的系统评价 [D]. 武汉 : 华中科技大学 , 2019.

  [20] REUSS J E, ANAGNOSTOU V, COTTRSLL T R, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab in resectable non-small cell lung cancer[J]. J Immunother Cancer, 2020. 8(2): e001282.

  [21] CASCONE T, JR W N W, WEISSFERDT A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial[J]. Nat Med,2021. 27(3): 504-514.

  [22] 舒春露 , 朱大兴 , 周清华 . 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展 [J]. 中国肺癌杂志 , 2022. 25(2): 130- 136.

  [23] 张百红 , 岳红云 . 肿瘤免疫治疗的疗效预测因子 [J]. 癌症进展 ,2019. 17(1): 1-4. 55.

  [24] YUE D S, LIU W R, CHEN C, et al. Circulating tumor DNA predicts neoadjuvant immunotherapy efficacy and recurrence-free survival insurgical non-small cell lung cancer patients[J]. Transl Lung Cancer R,2022. 11(2): 263-276.

  [25] AGGARWAL C, THOMPSON J C, CHIEN A L, et al. Baselineplasma tumor mutation burden predicts response to pembrolizumab-based therapy in patients with metastatic non-small cell lungcancer[J]. Clin Cancer Res, 2020. 26(10): 2354-2361.

  [26] MOK T S K, LOPES G, CHO B C, et al. Associations of tissue tumormutational burden and mutational status with clinical outcomesin KEYNOTE-042: pembrolizumab versus chemotherapy foradvanced PD-L1-positive NSCLC[J]. Ann Oncol, 2023. 34(4): 377-388.

  [27] 刘颖 , 张宇威 , 叶兆祥 . 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗进展及影像学疗效评价挑战 [J]. 肿瘤影像学 , 2022. 31(4): 350-356.

  [28] TAO X L, LI N, WU N, et al. The efficiency of 18F-FDG PET-CT for predicting the major pathologic response to the neoadjuvant PD- 1blockade in resectable non-small cell lung cancer[J]. Eur J Nucl MedMol Imaging, 2020. 47(5): 1209- 1219.

  [29] CHEN Z Y, FU R, TAN X Y, et al . Dynamic 18F-FDG PET/ CT can predict the major pathological response to neoadjuvant immunotherapy in non small cell lung cancer[J]. Thorac Cancer,2022. 13(17): 2524-2531.

  [30] 马然 , 张喜平 . 18F-FDG PET/CT 肿瘤代谢体积与最大标准摄取值预测乳腺癌患者新辅助化疗疗效的效能比较 [J]. 广西医学 , 2016. 38(6): 776-780.