【摘要】气体中毒是构成中国急性职业中毒的关键部分，化工厂、煤矿、危化品泄露等狭窄空间中氮氧化物中毒可迅速导致中毒患者并发严重的化学性肺损伤，出现低氧血症、胸闷、呼吸障碍等，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征，甚至导致患者死亡。急性肺损伤一直是呼吸和危重病医学界研究的热点和难点，但关于氮氧化物中毒导致急性肺损伤的研究较少，且没有特效治疗手段，救治困难。现就氮氧化物致急性肺损伤的中毒表现、机制、治疗进展展开综述，以期为临床治疗和后续研究工作的开展提供参考。

　　【关键词】气体中毒;氮氧化物;急性肺损伤

　　氮氧化物是一种有毒气体，氮氧化物中毒一般发生在工业生产或意外事故中，在某些化学品火灾、弹药爆炸、危化品泄露等灾害事故现场，会出现短期内吸入大量氮氧化物而出现急性肺损伤的情况，患者表现为胸闷、呼吸窘迫、咳嗽、紫绀等症状，甚至危重患者会很快出现急性呼吸窘迫综合征而导致死亡，部分存活患者后期也会遗留不同程度的呼吸道问题[1]。氮氧化物致急性肺损伤病情复杂危重，目前临床没有特效救治药物，患者能否康复取决于肺损伤的程度、患者原有的原发性疾病、是否有足够的支持治疗等[2]。基于此，本文旨在对氮氧化物致急性肺损伤的表现、中毒机制、治疗进展等方面进行综述，以期为临床治疗此类疾病提供参考依据。

　　1氮氧化物概述

　　氮氧化物是一种有毒、有害的刺激性气体，来源主要集中在火电、玻璃、陶瓷等固定污染源，以及机动车、船舶和飞机等移动污染源，其中煤和化石燃料的燃烧是氮氧化物排放的主要源头。氮氧化物不仅可导致周围环境污染，也可引发突发性中毒事故，在突发事故中吸入氮氧化物主要以呼吸系统损害为特征，但同时可伴有局部刺激症状及神经系统、消化系统等症状[3]。

　　2氮氧化物致急性肺损伤的表现及机制

　　2.1氮氧化物致急性肺损伤的表现氮氧化物是造成急性化学性肺损伤的有毒物质之一，受损情况受到氮氧化物物理和化学性质、宿主身体因素及保留时长等因素的影响[4]。其中氮氧化物微粒直径所致的渗透损伤程度是主要影响因素。氮氧化物不易溶于水，易于侵入呼吸道内，受损位置取决于微粒的直径，气体微粒在5~10μm主要留存在上呼吸道，小于5μm可进入呼吸道深部，其中2.5μm以下可通过气管和支气管沉入到肺的支气管、肺泡囊和肺泡，导致支气管狭窄，引发咳嗽症状。由于肺泡可直接进行气体交换，肺泡壁上有丰富的毛细血管和吞噬细胞，所以微粒直径在2.5μm以下很容易被吸收到血液内而构成全身危害。

　　氮氧化物中毒造成的化学性肺水肿可分成以下4个阶段：①刺激阶段，主要表现为眼部症状和上呼吸道刺激，但是若是可以快速离开中毒环境，这些症状若便会有所减轻。②潜伏阶段，氮氧化物渗透到人体之后会存在潜伏期，尽管潜伏期时间并未有确切的结果，然而由于摄入毒物的含量增多、浓度加大、暴露时间延长的原因，潜伏期会相应的缩减，其和氮氧化物溶解度形成反向关系。③水肿期，其症状是呼吸障碍、咳血痰或是泡沫样的痰液；浅而快速的呼吸；双肺不仅呼吸音比较低沉，而且充满湿啰音、干啰音等；从肺动脉造影结果来看，双肺明显出现了透光性变差的现象，肺部呈现出粗乱的纹理，并且阴影斑点以云絮状存在。④恢复阶段，若是情况不严重，中度肺水肿的情况基本在24~48 h便会有所缓解，若是采取治疗手段便能恢复[5]。

　　2.2氮氧化物致急性肺损伤的机制氮氧化物一般通过呼吸道进入人体，可溶解在肺泡表面的液体中形成硝酸与亚硝酸，刺激并腐蚀肺泡上皮细胞与肺毛细血管细胞，使其通透性增加，导致肺间质和肺泡水肿，使肺气体交换功能障碍，并损伤肺泡表面活性物质，使肺泡萎缩，肺泡压明显降低[6]。此外，吸入的氮氧化物入血后可形成亚硝酸盐，亚硝酸盐与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白，影响红细胞的携氧能力，加重机体缺氧，导致组织器官内的氧气缺乏[7]。

　　氮氧化物损伤肺泡后可激活相应信号通路，促使炎症因子生成，如丝裂原活化蛋白激酶信号通路、核因子-κB信号通路等，促使机体释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等，进而促使肺泡中中性粒细胞激活并聚集，同时与血管内皮表面结合，使白细胞易于黏附于肺血管内皮细胞，并穿越内皮屏障进入肺间质进而释放出溶酶体酶，降解肺泡间质中的弹性蛋白，破坏细胞外结构而促使肺部细胞呼吸爆发式产生大量活性氧并释放大量氧自由基，产生氧化应激反应，最终导致急性肺损伤[8-9]。

　　3氮氧化物致急性肺损伤的治疗

　　3.1常规治疗

　　3.1.1院前急救急性氮氧化物中毒实际上是一起公共卫生事故，必须要第一时间、快速地给予院前救治。发生氮氧化物中毒后，首先使患者迅速脱离现场到新鲜空气处，终止与氮氧化物气体接触，并让患者保持平卧，减少活动，最大程度减少氧耗。但是在抢救的过程中，还应保障救护人员的安全。此外，若遇到已经没有呼吸和心跳的患者，需在现场实施心肺复苏救治，心肺复苏后还需让患者气道维持畅通，为机体提供足够的氧气。

　　3.1.2气道管理气道管理的重点是消除呼吸道痉挛情况，第一时间将呼吸道内的分泌物清理干净，使患者呼吸道保持顺畅。氮氧化物基本通过呼吸进入到人体中，可使患者雾化吸入浓度为5%的碳酸氢钠溶液，以中和残存在气道内的硝酸和亚硝酸盐，尽量避免给呼吸道黏膜形成刺激；有明显呼吸困难和胸闷的患者能够通过雾化的方式摄入糖皮质激素使得症状得到改善[10]。在对待气管插管患者时，要注意人工气道的湿润，不断湿化可以让气道全天处在湿润状态下，从而在一定程度上抵御气道黏膜受到氧气的刺激，避免患者产生气道反应。

　　3.1.3呼吸支持治疗呼吸支持治疗能够改善缺氧的内环境，减少肺水肿，适当提高气体交换能力，防止病情恶化。①缺氧治疗：患者因为氮氧化物中毒入院接受治疗，若是患者体征良好，属于轻微中毒，能够通过鼻导管或是面罩为患者输氧，缓解患者缺氧情况，然而吸入氧浓度不应超出50%，以免氧气浓度过高使得肺部受损。②无创机械通气(NIV)：NIV无需气管插管，只需使用面罩或鼻导管便能为患者输氧，如此便可以避免因气管插管而产生的一系列并发症。临床研究表明，在患者器官功能完好、早期血流动力学轻度异常的急性肺损伤患者与急性呼吸窘迫综合征可以采用NIV手段治疗[11-12]。③有创通气：若NIV治疗无效，可以采用气管插管及气管切开的有创通气改善患者低氧血症，降低呼吸肌做功，缓解呼吸窘迫症状，改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害。

　　急性肺损伤得到救治的先决条件是机械通气，患者实施机械通气，除了要保证基本的氧合和通气需求外，还应避免呼吸机所致肺损伤。因此肺保护性通气策略也越来越受到重视，肺保护性通气策略将潮气量设置为6~8 mL/kg体质量的小潮气量，平台压低于30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，从而减少容积伤和气压伤，并阻抑机械敏感性促炎途径[13]。NEEDHAM等[14]进行的一项多中心、前瞻性研究表明，在急性呼吸窘迫综合征起病后使用较高的潮气量(8 mL/kg体质量)相较于小潮气量(6 mL/kg体质量)来说，有更高的ICU死亡风险，并且潮气量每增加1 mL/kg体质量，患者死亡风险增加23%。因此分析氮氧化物致急性肺损伤初期采用低潮气量通气策略能够实现患者的长久获益。

　　3.1.4抗感染治疗氮氧化物造成的肺损伤能够降低呼吸道抗感染能力，可能导致肺部感染，发生感染性休克。早期阶段要给予足够的抗生素，避免出现继发性感染。在治疗的时候可以对有关感染指标和病原学结果进行检测，再参照患者情况和检测结果对抗生素的用量作出合理的调整。

　　3.1.5山莨菪碱联合地塞米松治疗采用“山莨菪碱联合地塞米松”短程冲击新疗法能够扼止危重状态进展，其能够减少肺血管的通透性、平稳细胞膜、消灭氧自由基、减少炎症介质释放等，且对重要脏器无损伤，能为下一步治疗赢得时间。夏锡仪等[15]将山莨菪碱和大剂量地塞米松应用于急性氯气中毒致化学性肺损伤患者能够减轻肺损伤、肺水肿程度，防止急性化学性肺损伤的发展，提高治愈率。

　　3.1.6促毒物排出在加速进入血液循环中的中毒物质从人体排出时，能够使用利尿剂、甘露醇等药物，还能采取血液灌流、血液透析等血液净化疗法，不但能够及时将毒物从人体中排出，还能排出因中毒而诱发产生的炎症介质和促炎因子，避免脏器功能进一步损害，预防急性呼吸窘迫综合征情况的发生。

　　3.1.7硝酸和亚硝酸中毒高铁血红蛋白与氧气的结合度高于血红蛋白，将影响血红蛋白的携氧性，导致组织器官内的氧气减少，出现紫绀型皮肤。患者若是出现紫绀型皮肤，则可以给予1~2 mg/kg体质量的亚甲蓝和维生素C改善患者紫绀型皮肤症状。

　　3.2其他治疗

　　3.2.1体外膜肺氧合治疗体外膜肺氧合通过人工膜联合血泵将足够的气体和全身灌注提供给人体，能够为急性肺损伤患者供应氧气，并让肺部和外界换气，只有肺部和心脏获得休息调养才能尽快摆脱疾病状态。徐华[16]报告了1例由于氮氧化物中毒引发严重急性呼吸窘迫综合征患者在接受了普通手段救治以后肺水肿情况没有改善，但是采取体外膜肺氧合措施治疗，患者肺水肿情况得到显著改善，最终康复。但体外膜肺氧合治疗不仅较为复杂，而且是有创的，在使用时也需尽量避免出现和医源性呼吸机有关的肺损伤问题，使用后患者还可能出现出血症状、发生脑死亡等状况。

　　3.2.2高压氧治疗传统的氧疗方法只能提供略高于正常大气压的氧气，但是高压氧疗法可以在高于1个大气压的环境下为患者提供纯氧，从而增加血浆里面的氧分压，并且减少脑血流量，降低颅内压，进而有效缓解脑水肿症状。高压氧疗法的作用还体现在再生血管上，高压氧可以使组织细胞的供血和氧浓度增加，促进细胞有氧代谢，加速细胞的分裂、增殖、生长，从而增强机体组织器官功能[17]。高压氧疗法能够让氧突破致病菌生物保护膜的能力增强，将致病菌清除[18]。但长时间处于高压氧的条件下还会出现视力损伤、恶心等不适症状，并发气胸、癫痫等。因此采用高压氧疗法治疗的时候需要严格设定压力和时间参数，尽量避免相关并发症的发生。

　　3.2.3干细胞治疗针对急性肺损伤的病例特点，间充质干细胞(MSCs)是目前研究的热点。MSCs是从骨髓、脂肪等组织里面获得的一种非造血功能的成体干细胞，缺乏Ⅱ类主要组织相容性复合体抗原，表达很少或不表达共刺激分子，这使得它们拥有“免疫豁免”的特权，在为同种异体所进行的治疗中出现免疫排斥的症状轻微；并且MSCs易分离，能够在体外大量扩增，对临床领域的救治和研究都有很大的帮助[19]。MSCs拥有分化成非细胞并直接替代受损细胞和组织的潜力，且有着复杂的免疫调节功能，能够提高机体抵抗病原体的能力，加强抗炎因子的作用，减轻炎症反应。在急性肺损伤的进程中，肺上皮屏障的完整性被破坏，导致肺泡液的清除受到抑制，且肺表面活性剂被破坏，从而阻碍肺部修复，而MSCs能够通过分化成肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞，并分泌多种营养性因子或生长因子，通过旁分泌作用促进多种细胞存活，帮助肺部功能的修复[20]。目前MSCs给药途径包括静脉给药、气管内给药和腹腔给药，但是其最佳给药途径和剂量尚不明确。

　　4小结与展望

　　氮氧化物致急性肺损伤的发病机制错综复杂，中毒严重时会引起急性肺水肿、导致呼吸或是多器官衰竭，这也是导致患者死亡的主要原因。针对此类患者临床尚没有特效救治药物，主要是根据疾病的病理生理改变和临床表现进行针对性或支持治疗，治疗的重点是在肺部损伤发展的早期给予阻断，避免损伤程度及范围进一步扩大。氮氧化物致急性肺损伤的治疗任重道远，其具体的发病机制有待进一步阐明，更为安全、有效的治疗方案仍需进一步深入发掘。

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