【摘要】 支原体是一类缺乏细胞壁，能通过滤菌器且可在无生命培养基中繁殖的最小原核细胞型微生物。艾滋病，全称为获得性免 疫缺陷综合征( AIDS ) ，是一种由人类免疫缺陷病毒( HIV )引起的慢性传染病。现有研究表明，生殖道感染的支原体如生殖支原体、 发酵支原体、穿透支原体及梨支原体等能促进艾滋病患者的病程发展，因而被称为“艾滋病相关支原体”。现就生殖道感染性支原体与 艾滋病的关系，以及其致病、流行、治疗等方面的研究进行综述，为艾滋病的防治提供参考。

　　【关键词】 支原体,人类免疫缺陷病毒,致病机制,艾滋病

　　艾滋病，全称为“获得性免疫缺陷综合征”( acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病 毒(HIV)引起的一种病死率极高的恶性传染病。HIV 病毒 可侵入人体，破坏人体的免疫系统，令感染者逐渐丧失对 各种疾病的抵抗能力，最后导致死亡。20 世纪 90 年代早 期，临床研究发现，发酵支原体、穿透支原体、梨支原体 与艾滋病病程发展有相关性，随后陆续发现生殖支原体、 人型支原体、解脲脲原体同样可以增加 HIV 感染后相关 的细胞病变效应，加快艾滋病的病程发展，其可能扮演辅 助因子或促进因子的角色 [1] 。因此本文从多个方面总结了 生殖道感染性支原体与艾滋病相关性最新的研究成果，包 括生殖道感染性支原体与艾滋病的关系，以及其致病、流 行、治疗等方面，并为后期艾滋病及支原体的研究提供参 考和指导作用。

　　1 艾滋病相关支原体的致病作用

　　支原体是一类广泛分布于自然界、无细胞壁、呈高度 多形性且能自我复制的最小原核细胞型微生物。支原体属 于柔膜纲细菌，基因组较小，只有 0.58~2.20 Mb，因而自 身生物合成的能力非常有限，表现出严格的宿主寄生和特 异性。目前人致病性支原体包括引起人类社区获得性肺炎 的肺炎支原体与引起泌尿生殖道感染的支原体。泌尿生殖 道支原体主要通过性行为传播，易发生互相传染和反复感 染，长期或反复感染会对女性子宫颈和输卵管内的内膜层 产生破坏， 从而引起宫颈炎、盆腔炎、绒毛膜羊膜炎、子宫 内膜炎等疾病，甚至引起不孕不育;引起泌尿生殖道感染 的支原体主要有穿透支原体、生殖支原体、解脲脲原体、人型支原体、发酵支原体、梨支原体等。有研究表明，由 泌尿生殖道支原体引起的慢性持续感染与 AIDS 的发生、 发展密切相关 [2]。在江苏省 312 名男性 HIV 感染者 /AIDS 患者中的生殖支原体、发酵支原体、梨支原体的感染率分 别为 26.9% 、13.8% 及 21.8% [3] 。在林森等 [4] 的实验中， 102 例HIV 感染者/AIDS 患者中共有 67 例患者尿样中检出 支原体， 感染率为 65.69%，其中， 生殖支原体、发酵支原 体、梨支原体的感染率分别为 22.55%、28.43% 、14. 17% 。 1.1 穿透支原体 穿透支原体是 1990 年 LO 等 [5] 从 AIDS 患者的尿液中分离出的致病性支原体，因其能穿过 宿主细胞膜并在细胞中存活而得名。2000 年，赵季文等 [6] 在中国首次从 2 例 AIDS 患者尿液中分离出穿透支原体。 穿透支原体可利用其顶端结构吸附并穿入细胞，包括淋巴 细胞、单核吞噬细胞等，并在细胞内大量复制而致细胞损 伤和死亡。核因子 -κB( NF-κB)被认为在人类免疫缺陷病 毒 1 型( HIV- 1 )基因表达的调控中发挥了重要作用，即 可提高 HIV 的复制率。SHIMIZU 等 [7] 研究发现，穿透支 原体的脂质相关膜蛋白(LAMPs)与 AIDS 有关，其能够 激活人类单核细胞株人髓系白血病单核细胞( THP- 1 )中 的 HIV 长末端重复序列(LTRS)，从而增强 HIV 的复制， 而 LAMPs 对 HIV LTRs 的激活即依赖于 NF-κB，NF-κB 通过与 HIV- 1 LTRs 中的两个 11bp 的蛋白质超二级结构 ( Motifs)结合而激活 LTRs 驱动的 RNA 转录。同时，利 用反相高效液相色谱法对穿透支原体 LAMPs 进行纯化， 刺激转基因细胞，继而检测荧光素酶的表达水平，发现 Toll 样受体 1 ( TLR1 )和 Toll 样受体 2 ( TLR2)的协同作 用也是穿透支原体激活 LTRs 所必需。

　　IYAMA 等 [8] 研究发现，与其他支原体相比，穿透支 原体具有较强的诱导原单核细胞 / 单核母细胞产生肿瘤坏 死因子 -α ( TNF-α )和增强 HIV- 1 复制的活性，穿透支原 体产生的碳水化合物可能与 HIV- 1 感染后进展有关。 CD4+ T 淋巴细胞是辅助 T 淋巴细胞识别抗原的信号转导途径， CD4+ 是 HIV 的重要受体，也是 HIV 的主要攻击对象; CD8+ 是细胞免疫的效应细胞， 能释放多种细胞因子， 并通 过细胞毒性 T 淋巴细胞效应杀死被感染的靶细胞， 是机体 抗 HIV 最重要的免疫细胞， 其数量与功能同病毒量呈正相 关。 HIV 感染者早期即出现 CD4+ T 淋巴细胞计数下降和 CD4+/CD8+ 比值下降， 感染时间越长， CD4+ T 淋巴细胞计 数及 CD4+/CD8+ 比值越低。穿透支原体阳性率随 AIDS 疾 病的进展而升高， 其原因为穿透支原体可激活 CD4+ T 淋巴 细胞，而HIV 能够识别并结合CD4+ T 淋巴细胞表面受体进 入细胞， 在细胞中由于逆转录酶的作用形成互补的DNA， 并整合到 CD4+ T 淋巴细胞的 DNA 中，从而复制出新的 HIV，并破坏大量 CD4+ T 淋巴细胞，从而促进 HIV 的传 播， 在 HIV 患者中，穿透支原体感染与低 CD4+ T 淋巴细 胞百分比显著相关 [9]。

　　1.2 生殖支原体 生殖支原体是性传播疾病的主要支原 体之一，可引起男性非淋菌性尿道炎，也可引起女性的 宫颈炎、盆腔炎等疾病，并与早产和自然流产风险的增 加显著相关 [10] 。生殖支原体可导致黏膜破坏，并引发相 关的炎症反应(细胞因子表达增加、多形核白细胞反应)， 进而促进 HIV 的传染。同时 HIV 病毒出芽和生殖支原体 黏附之间也存在关联，支原体黏附于 HIV 感染的淋巴细 胞上可能会激活病毒复制或释放的过程，从而加速疾病 进展。在 MAVEDZENGE 等 [11] 研究中，生殖支原体与 HIV- 1 获得之间存在相关性，发现感染生殖支原体的妇女 感染 HIV- 1 的风险是未感染生殖支原体的妇女两倍以上。 此外，有研究表明，艾滋病患者更容易感染生殖支原体， 表明免疫功能低下个体感染生殖支原体的概率增加 [12]。 艾滋病患者中生殖支原体的检出率较高，也可能是由于这 一人群中广谱抗生素使用的增加，导致生殖支原体产生耐 药性，无法从体内清除 [13]。

　　1.3 解脲支原体 解脲支原体又名解脲脲原体，因菌 落细小也称为 T 株，该支原体由 SHEPARD 首次从非淋 菌性尿道炎患者的尿道分泌物中分离获得 [14] 。解脲支 原体常定植于泌尿生殖道黏膜上皮细胞表面，目前发现 解脲支原体感染可导致非淋菌性尿道炎( nongonococcal urethritis，NGU)，除引起泌尿生殖系统的炎症外，妊娠期 感染还会造成流产、早产等不良结局。解脲支原体之所以 能够在哺乳动物体内持续感染，与其能策略性地逃避宿主 的免疫并长期潜伏在宿主体内有关。解脲支原体依赖自身的脲酶、磷脂酶和蛋白酶破坏宿主细胞黏膜表面的分泌型 免疫球蛋白 A (sIgA)及纤毛等免疫屏障，进而进行入侵、 定居及增殖，荚膜样物质刺激机体免疫细胞分泌促炎症因 子，从而诱发机体局部组织的炎症反应，引起泌尿生殖道 黏膜损伤。韦明等 [15] 抽取了 35 例 AIDS 患者的宫颈分泌 物，其中感染解脲支原体患者为 5 例( 14.3%)，发现随 着 CD4+ T 细胞计数的升高，解脲支原体阳性患者的构成 比例较阴性患者降低;随着 HIV 载量的升高，解脲支原 体阳性患者的构成比例较阴性患者升高。一项江苏省男性 HIV 感染者 / 艾滋病患者支原体感染的研究调查显示，患 者所感染的支原体中，解脲支原体占比最大，检出率为 51.71% [16]。目前，HIV 通过母婴垂直传播的流行情况正在 加剧，有可能发生在子宫内或在分娩及母乳喂养的过程 中。有学者指出，由于病原体的感染会刺激机体的免疫应 答反应增强，此时大量的免疫细胞会成为 HIV 的潜在感 染目标，支原体尤其是解脲支原体是绒毛膜羊膜炎的一种 常见病原体，并且可以垂直传播，因此解脲支原体可能会 在孕期增强 HIV 的传播 [17]。

　　1.4 人型支原体 人型支原体最初被称为胸膜肺炎样体， 是人类泌尿生殖道、口腔、呼吸道的共生体。泌尿生殖系 统中，人形支原体感染常见于女性输卵管炎，部分见于子 宫内膜炎、盆腔炎及不孕症患者，男性的感染部位主要见 于尿道黏膜。人形支原体在新生儿中主要引起结膜炎和肺 炎，通常由分娩时垂直传播而造成感染。人型支原体可引 起泌尿系的感染和生殖器的炎症，增加艾滋病的感染风 险。研究表明，人形支原体与男性行为者 HIV 感染风险 增高相关 [18] 。此外，另有研究表明，在 HIV 感染女性患 者中，人型支原体的存在可适度增加生殖道 HIV 脱落的 程度 [19] 。因此，感染人型支原体的 HIV 感染妇女可能会 增加其性伴侣感染 HIV 的风险。

　　1.5 发酵支原体 发酵支原体可通过 TLR1、TLR2 及 Toll 样受体 6 ( TLR6)，激活 NF-κB 促进 HIV 的复制，增强 HIV 的感染能力，加速艾滋病进程。 LEMAITRE 等 [20] 发 现发酵支原体与 HIV 之间存在协同效应，发酵支原体能 增强 HIV 相关的细胞病变作用，电镜观察感染 HIV 的人 急性淋巴母细胞性白血病细胞(MOLT-4)，同时进行定量 分析，结果发现，HIV 和发酵支原体趋向于感染相同的细 胞，而且其附着于细胞表面的相同部位。当 HIV 感染细 胞中存在发酵支原体时，细胞病变效应增加，然而这一现 象的机制尚不清楚。BAUER 等 [21] 在 15 例肾功能衰竭的 艾滋病患者的肾组织中检测出发酵支原体，而肾功能正常 的患者未查及，因此认为，发酵支原体与艾滋病相关性肾 病相关。通过发酵支原体与 HIV 相关性的实验研究总结 发现，亚洲人的检测样本中发酵支原体与 HIV 感染风险相关，但是欧洲和美国少有类似的征象，因此考虑其风险 可能与种族也有一定的关系 [22]。

　　1.6 梨支原体 梨支原体是从 AIDS 患者原代淋巴细 胞培养物中分离出的一种新型致病性支原体，其一般 从 AIDS 感染者的尸体、体液及外周血单个核细胞中检 出 [23] 。在 2015 年发表的文章中，陈璐斯等 [24] 调查的 1 541 名江苏省男性 HIV/AIDS 人群中，梨支原体感染率 较高( 15.4%)， 在 HIV/AIDS 人群中未接受高效抗病毒治 疗者，梨支原体感染风险高于已治疗者，表明接受抗病毒 治疗及机体 CD4+ T 淋巴细胞计数保持较高水平者，可降 低梨支原体的感染风险。然而目前，有关梨支原体的研究 相对来说较少，其作为 HIV 感染的促进因子作用尚未明 了，有待进一步研究。

　　2 HIV 相关支原体治疗用药情况

　　泌尿生殖道支原体与 HIV 感染阳性有显著相关性。支 原体缺乏细胞壁，对糖肽类及 β- 内酰胺酶类等作用细胞 壁的抗生素天然耐药;由于缺乏叶酸从头合成途径，因此 对磺胺类和二氨基嘧啶类抗微生物药类治疗也无效。支原 体的感染通常选择干扰蛋白质合成和抑制 DNA 复制的抗 菌药物，包括四环素类(如多西环素、米诺环素、四环素 等) 、大环内酯类(如阿奇霉素、交沙霉素、左旋氟沙星 等) 、喹诺酮类(如加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、 氧氟沙星、司帕沙星、环丙沙星等)等药物进行治疗。 但是因药物使用的不规范，耐药率已有上升，且不同地区 存在不同的耐药情况 [25-26] 。因此对 HIV 合并泌尿生殖道 支原体感染患者进行治疗时，应该根据地区的流行病学资 料，合理选择药物进行治疗。王薇华等 [27] 的研究结果表 明，在治疗耐药性解脲支原体感染时，中西医结合的治疗 达到了较为良好的效果，可为临床治疗耐药性支原体提供 参考。

　　3 小结与展望

　　目前关于生殖道感染性支原体可能是 AIDS 的辅助因 子或促进因子的讨论逐渐深入。这些支原体在 HIV 的传播 和发展过程中起到了协同作用并加剧 HIV 的逆转录。当 患者感染了这类支原体时，泌尿生殖系统黏膜受到损伤为 HIV 的入侵提供了机会。在艾滋病疾病进展中，支原体刺 激产生炎症细胞因子来影响 HIV 的复制和基因表达。

　　如今更多的研究是关于HIV 感染者中相关支原体的感 染率， 但其作为 HIV 辅助因子的具体作用仍然尚未明确。 最重要的是，几乎所有的研究都是横断面的，且没有明确 感染的顺序。所以在未来应该注重探究二类感染的先后关 系，合理整理资料，并对相关支原体的影响作用、影响机制进行更微观的实验和研究。

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