摘要：目的提高对多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）继发第二肿瘤（second primary malignancies，SPM）的认识，对MM治疗决策的制定提供帮助。方法回顾性分析本院收治的2例MM继发头颈部肿瘤患者的临床资料，并进行文献复习。结果2例患者均为男性，年龄分别为72岁和58岁，均为高危型MM患者。例1在确诊MM后48个月发生上颌牙槽骨肿块、淋巴结转移性鳞癌，诊断SPM后4个月死亡；例2在确诊MM后28个月发生鼻咽癌，诊断SPM后3月余死亡。主要治疗药物为烷化剂与免疫调节剂。其中，例1接受环磷酰胺治疗10个月、沙利度胺22个月；例2接受来那度胺治疗19个月。结论MM继发头颈部肿瘤病例非常少见，影响个体预后。目前，MM患者的病程长，罹患SPM的风险增加，在管理过程中需权衡长程治疗的利弊，加强对SPM的监测。

　　关键词：多发性骨髓瘤；第二肿瘤；头颈部肿瘤；鳞癌

　　0引言

　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，是第二大常见的血液系统肿瘤。近年来新药的广泛使用，使MM患者的中位生存时间延长至8～10年；然而随着MM患者治疗时间及寿命的延长，罹患第二肿瘤（second primary malignancies，SPM）的风险不断增加[1]。目前，关于MM继发头颈部肿瘤的报道非常少见，现报告本科收治的2例MM治疗后继发头颈部鳞癌的病例，并复习相关文献。

　　1病例资料

　　病例1，男性，72岁。患者2017年01月08日因心悸胸闷1月入院，有高血压病史。血常规：血红蛋白78g/L；血IgG 33.20g/L，K10.20g/L，λ0.18g/L；血清β2-MG 4.55mg/L；血免疫固定电泳：IgG-K型。骨髓象示全片见浆细胞43.50％，原幼浆细胞19.50%；免疫表型：见6.56%的单克隆浆细胞；染色体：55-58,XY,+X,+1,der(1),t(1:22)(p11;q11),+2,+5,+8,add(8)(p23)*2,+9,+9,+11,?del(14)(q22q32),+15,+19,+M?X[cp 2]/46,XY[18]。诊断为：MM IgG-K型（DS：Ⅲ期A组；ISS：Ⅱ期）。2017年1月24日起予TD（沙利度胺+地塞米松）方案化疗12程，疗效达非常好的部分缓解（VGPR）。2017年11月—2018年10月予沙利度胺方案进行维持治疗。2018年10月疗效评估为PD，10月20日起予VCd方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）化疗8程，疗效达CR。2019年07月—2021年02月予“Vd”维持治疗。2020年12月疗效评估为CR后复发，患者拒绝更换治疗方案。2021年01月发现颈部肿块，行全身增强CT：纵隔淋巴结肿大，双侧颈部多发性淋巴结肿大；鼻咽喉部增强MRI（图1）：双侧上、下颌骨多发骨质破坏伴上颌牙槽骨软组织肿块，考虑MT，双侧颈部、颌下、胸廓入口处、气管周围多发肿大淋巴结影，融合成团。2021年01月14日行左侧颈部淋巴结穿刺活检，病理：免疫组化：CKP（+），P63（+），P40（+），TTF-1（-），CK7（-），CK20（-），Villin（-），LCA（-），PSA（-）；（左颈部淋巴结穿刺）转移性低分化鳞癌。患者拒绝上颌牙槽骨肿块穿刺活检及对SPM进行治疗[2]。针对MM，2021年03月16日起予Rd（来那度胺+地塞米松）方案化疗2程。后颈部淋巴结较前增多增大，患者放弃治疗，于2021年05月10日死亡。

　　病例2，男性，58岁。患者2020年12月16日因腰背痛2月入院，既往体健。血常规：血红蛋白94g/L；肾功能及电解质：肌酐238μmol/L，钙3.69mmol/L；血K正常，λ3.22g/L；血清β2-MG18.36mg/L；血免疫固定电泳：λ轻链阳性；骨髓象示幼稚浆细胞25.50%，成熟浆细胞42%；免疫分型：见约23.54%的单克隆浆细胞；FISH检测：CKS1B（1q21）基因拷贝数异常；染色体：46,XY[20]；骨髓活检：浆细胞比例>70%。腰椎MRI：椎体及椎板多发异常信号，L3-4椎间盘膨出，L4-5、L5-S1椎间盘膨出并突出。诊断为MMλ轻链型（DS：Ⅲ期B组；ISS：Ⅲ期）[3-4]。2020年12月22日起采用VRd方案，并化疗8程，疗效达VGPR。2021年7月—11月进行“Vd q2w×3次，R×2程”维持治疗。2021年12月05日疗效评估为PD，2021年12月8日—2022年12月22日采用VRd方案，并化疗8程，其间患者自行中断治疗4个月，多次评估疗效为SD[5]。2023年1月因继发感染中断治疗，2023年2月5日再次采用VRd方案化疗1程。2023年03月发现颈部肿块，2023年3月2日行右侧颈部淋巴结穿刺活检。免疫组化：CK7（-），CKP（+），TTF-1（-），NapsinA（-），CK5/6（+），P40（+），CgA（-），Syn（-），SSTR2（-），Ki-67（40%）。右颈部淋巴结穿刺结果符合非角化型鳞状细胞癌诊断标准。查EB病毒DNA（全血）：8.63E+02copies/mL；鼻咽部增强MR（图2）：双侧颌下、颈部多发肿大淋巴结，两侧鼻咽部黏膜增厚。鼻咽镜鼻咽黏膜病理：EGFR（+），EBER（+），CKP（+），P40（+），CK5/6（+），Ki67（50%）；（鼻咽部）低分化癌，符合非角化型鳞状细胞癌诊断标准[6]。患者拒绝鼻咽癌的治疗。2023年4月评估为原发病PD，采用卡非佐米联合TD方案治疗1程。之后，肾功能急剧恶化，采用血液透析治疗[7]。2023年6月13日，患者右侧颈部淋巴结已融合成团，直径约8cm，并出现头面部肿胀，患者放弃治疗，于2023年6月20日死亡[8]。

　　2讨论

　　目前，国外报道MM发生SPM的概率为1%～15%，而国内报道的发生率为1.0%～5.0%，这可能与我国新药使用时间较晚、MM患者总生存期较短相关[9]。而SPM的发生机制尚不明确，本文讨论以下几种药物。（1）烷化剂：烷化剂会损伤造血干细胞，长时间的使用会增加血液系统肿瘤的发生风险[10]。对于接受马法兰及环磷酰胺治疗的MM患者，其髓系肿瘤的5年、8年、10年发生率分别为3%、10%、20%，且与环磷酰胺酰胺相比，马法兰似乎更容易诱导恶性变。（2）免疫调节剂：一项对2000—2012年进行的7项临床试验的荟萃分析发现，在MM患者中，来那度胺组的5年SPM发生率为6.9%，而非来那度胺组为4.8%。虽然来那度胺会增加SPM风险，但它为MM患者带来的生存获益仍能超过其风险，因此来那度胺仍被优先推荐用于MM的诱导及维持治疗[11]。而沙利度胺是否增加SPM的发生还有一定的争议。（3）蛋白酶体抑制剂：西班牙的VISTA研究发现MM患者中含硼替佐米组与不含硼替佐米组的SPM的发生率没有显著差异。现关于泊马度胺、卡非佐米及伊沙佐米的数据资料较少，需进一步观察研究[12]。

　　本文报道的例1在确诊MM后48个月发生上颌牙槽骨肿块，活检证实为淋巴结转移性鳞癌，在诊断SPM后4个月死亡；例2在确诊MM后28个月发生鼻咽癌。2例患者均具有高危细胞遗传学异常，均未行自体造血干细胞移植，涉及的主要治疗相关因素为烷化剂与免疫调节剂，其中例1接受环磷酰胺治疗10个月及沙利度胺22个月，例2接受来那度胺治疗19个月。例1淋巴结活检证实为转移性鳞癌，全身影像学检查仅发现上颌牙槽骨肿块，遗憾的是未能对此肿块及鼻咽黏膜进行活检以明确肿瘤的来源；例2通过鼻咽黏膜及淋巴结活检诊断为鼻咽癌，合并EB病毒感染。目前，关于MM治疗后继发头颈部肿瘤的病例报道很少，瑞典的一项研究报道在508例继发实体肿瘤的MM患者中，口、鼻、咽恶性肿瘤仅有5例；而我国迄今报道2例，1例是在诊断为MM后46个月和来那度胺治疗后21个月被确诊为鼻咽癌；另外1例是MM患者使用马法兰与沙利度胺治疗后20个月时并发牙龈癌；前者与本文例2、后者与本文例1的临床发展过程有很大的相似性。目前虽然无法证实MM的治疗与头颈部肿瘤的发生直接相关，但是基于目前的文献数据，笔者倾向认为这两例患者的SPM发生是MM治疗的远期并发症[13]。

　　3结语

　　目前，关于MM治疗后发生SPM的文献报道有限，需要进一步的研究来评估确定其发展的危险因素，以制定预防SPM的策略。SPM对于个体MM患者生存而言具有重要意义。因此，对MM患者的治疗决策必须仔细权衡潜在的利弊和风险，加强对远期并发症的监测，争取进一步延长患者的生存。

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