【摘要】目的：探讨肺结核（TB）合并2型糖尿病（T2DM）患者的耐多药结核分枝杆菌（MDR-MT）类型及危险因素。方法：选取2019年7月—2024年4月湛江中心人民医院医治的247例TB合并T2DM患者作为研究对象，统计MDR-MT的构成比及类型。采用二元logistic回归分析产生MDR-MT的危险因素。结果：MDR-MT的构成比为25.10%（62株）。MDR-MT的类型有11种，其中对链霉素（SM）、异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）同时耐药占22.58%（14株），对SM、INH、RFP、EMB、左氧氟沙星（LFX）同时耐药占16.13%（10株）。二元logistic回归分析显示，复治患者、糖化血红蛋白≥7%、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、低蛋白血症为产生MDR-MT的危险因素。结论：TB合并T2DM患者的MDR-MT的耐药形势严峻，类型众多，以对STR、INH、RFP、EMB同时耐药最为常见。复治患者、糖化血红蛋白≥7%、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、低蛋白血症是产生MDR-MT的独立危险因素。

　　【关键词】肺结核,2型糖尿病,耐多药结核分枝杆菌,危险因素

　　近年来，耐多药结核分枝杆菌（MDR-MT）在肺结核（TB）合并2型糖尿病（T2DM）患者中的检出率呈逐渐上升趋势，严重威胁人类的身体健康[1]。目前研究表明，掌握MDR-MT的类型和产生MDR-MT危险因素可有效控制MDR-MT的播散，然而MDR-MT的类型和产生MDR-MT危险因素可因各地区的医护人员专业水平、抗菌药物使用习惯等存在诸多差异而出现地区差异性[2]。鉴于广东地区研究TB合并T2DM患者的MDR-MT类型及产生MDR-MT危险因素甚少，而湛江地区暂未见报道的现实，本研究将探讨TB合并T2DM患者的MDR-MT类型及产生MDR-MT危险因素，从而为TB合并T2DM的诊治和控制MDR-MT传播提供新依据。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　本研究得到湛江中心人民医院医学伦理委员会的批准。回顾性分析2019年7月—2024年4月湛江中心人民医院收治的247例TB合并T2DM患者临床资料。纳入标准：（1）临床资料完整，（2）T2DM的诊断符合指南[3]，（3）TB的诊断符合相关标准[4]，（4）年龄≥18岁，（5）患者为本地户籍或者长期在本地居住的外来人口。排除标准：（1）合并免疫缺陷性疾病、智力缺陷、精神疾病、交流障碍，（2）女性患者处于妊娠或哺乳期，（3）药物成瘾、吸毒。

　　1.2方法

　　查阅病历，统计MDR-MT的发生情况和耐药情况。根据是否产生MDR-MT把患者分为MDR-MT组和对照组，统计产生MDR-MT的危险因素，采用χ2检验和二元logistic回归分析产生MDR-MT的危险因素。产生MDR-MT危险因素分析时先进行单因素分析，随后以产生MDR-MT为因变量进行多因素分析。

　　1.3观察指标

　　计算MDR-MT的发生情况。分析MDR-MT对链霉素（SM）、异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、左氧氟沙星（LFX）和卡那霉素（kanamycin，KM）的耐药情况。观察MDR-MT危险因素（复治患者、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、糖化血红蛋白≥7%、低蛋白血症、肺空洞数量≥3个、男、居住地为农村、毁损肺、年龄30~60岁、身体质量指数<18.5 kg/m2、已婚）对产生MDR-MT的影响。MDR-MT的定义：至少对INH和RFP同时耐药[5]。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（%）表示，产生MDR-MT危险因素的单因素分析采用χ2检验。多因素分析采用二元logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 62株MDR-MT的耐多药类型分布情况

　　MDR-MT的构成比为25.10%（62株）。MDR-MT的类型有11种，其中对SM、INH、RFP、EMB同时产生耐药的类型最为常见（22.58%），其次是对SM、INH、RFP、EMB、LFX同时耐药（16.13%）。见表1。

　　2.2产生MDR-MT危险因素的单因素分析

　　MDR-MT组复治患者、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、糖化血红蛋白≥7%、低蛋白血症的构成比均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3产生MDR-MT危险因素的多因素分析

　　复治患者、糖化血红蛋白≥7%、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、低蛋白血症是产生MDR-MT的危险因素。二元logistic回归分析的赋值见表3，产生MDR-MT危险因素的多因素分析结果见表4。

　　3讨论

　　MDR-MT是全球结核病控制工作的重点、难点之一，是实现2035年在全球范围内终止结核病流行的主要障碍因素，因此探讨MDR-MT的耐药情况对于TB合并T2DM医治方案的制定至关重要。天津市和兰州市TB患者的MDR-MT检出率分别为10.81%和21.3%[5-7]，均低于本研究的25.10%，分析原因可能为：本研究的研究对象为TB合并T2DM患者，而天津市和兰州市的研究对象则为整体的TB患者，而T2DM在耐药TB的发生发展过程中扮演重要角色，因为T2DM患者的体内微环境更适合结核分枝杆菌（MT）的生长繁殖，可明显增加MDR-MT的产生概率[8]。值得注意的是，MDR-MT在广东广州市TB合并T2DM患者中的检出率仅为11.77%[9]，这比兰州市在整体TB患者中的检出率低约10.00%，比本地区低约13.0%，而比天津市在整体TB患者的检出率仅高出不到1.00%，提示各地区TB合并T2DM患者中的MDR-MT检出率存在地区性差异，分析原因可能如下：（1）MT的耐药情况可因各地区医疗水平、患者的认知水平等存在差异而出现地区差异性[2，10]。（2）初治患者和复治患者的MDR-MT检出率差别明显（以广东广州市为例，初治TB合并T2DM患者和复治TB合并T2DM患者的MDR-MT检出率分别为5.5%和42.9%）[9]，而本地区的MDR-MT检出率高，分析原因为本单位为广东省耐多药结核病定点医院，全市的耐多药结核病患者几乎均在本院治疗，从而导致入组患者中复治患者构成比较高有关。

　　MDR-MT的耐多药类型有11种之多，提示本地区MDR-MT的耐药形势复杂，在MDR-MT检出率呈日益增长的大背景下，我们应加强MDR-MT的耐药监测，同时采用恰当的预防控制措施，进而控制MDR-MT的流行播散。在MDR-MT中，对SM、INH、RFP、EMB同时产生耐药的类型最为常见，其次是对SM、INH、RFP、EMB、LFX同时耐药，这与成都报道的以RFP、INH、利福布汀、利福喷汀同时耐药和对RFP、INH、SM、利福布汀、利福喷汀同时耐药最为常见不同[11]，分析原因可能与各地区的用药习惯等存在差异有关。

　　复治患者是TB合并T2DM患者产生MDR-MT最大的独立危险因素，分析原因可能如下：（1）复治患者在既往的治疗过程常存在抗结核药物过多暴露等问题，从而使MT发生基因突变，进而在抗结核药物选择压力作用下增加MDR-MT的产生概率[7-12]；（2）复治患者病情常迁延难愈，病情也往往比初治患者严重，并发症也多，因此使用抗结核药物时间长，常存在中断或间歇治疗等治疗依从性差的现象，最后导致MT发生诱导变异，产生继发性MDR-MT[13]。糖化血红蛋白≥7%是TB合并T2DM患者产生MDR-MT的独立危险因素，而且影响程度位列第二，分析原因可能为：（1）糖化血红蛋白可反映T2DM患者的血糖水平，而高血糖患者常存在一定程度的糖脂代谢紊乱，从而使乳酸等分泌增多，进而提升MT的繁殖能力和活力，这为MT的产生耐药性创造条件[14]；（2）T2DM可增加肠道P糖蛋白的表达水平，而INH和RFP可作为P糖蛋白的诱导剂和底物，从而降低INH和RFP的血药浓度，进而导致TB合并T2DM的治疗效果不理想，最后使MDR-MT的产生概率增高[11]。（3）T2DM可导致TB合并T2DM患者的免疫功能低下，从而加剧TB的病情（例如可加快干酪样病变），延长机体清除MT的时间，进而导致MT长期生存，这也有利于MDR-MT的产生[15]。糖尿病并发症也是TB合并T2DM患者产生MDR-MT的独立危险因素，这与汪清雅等[16]报道类似，分析原因可能为，合并糖尿病并发症患者常需要服用更多药物从而增加药物不良反应的发生率，进而降低患者的治疗依从性，导致不规律服药等概率增加，最后使MDR-MT产生[17]。目前研究表明，文化程度低的人群对TB的认知低，也存在收入不稳定或经济状况较差等问题，最后常因为医疗费用等问题而出现用药不合理等问题[18]，因此，文化程度为高中及以下是TB合并T2DM患者产生MDR-MT的独立危险因素。低蛋白血症是TB合并T2DM患者产生MDR-MT的独立危险因素，这可能与低蛋白血症可直接影响抗结核药物的血液中浓度、损伤机体修复能力和免疫功能有关，这均会增加MDR-MT的产生风险[11，19]。

　　综上所述，TB合并T2DM患者的MDR-MT的耐药形势严峻，类型众多，以对SM、INH、RFP、EMB同时耐药最为常见。复治患者、糖化血红蛋白≥7%、糖尿病并发症、文化程度为高中及以下、低蛋白血症是产生MDR-MT的独立危险因素。

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