【摘要】早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是早产儿的严重并发症之一，严重者可致视网膜脱离甚至失明。ROP病因复杂，多种因素参与及影响了ROP的发生与进展，对其相关危险因素进行研究，有助于ROP的预防及治疗，对提高我国人口质量有重要意义。目前大量研究显示胎龄小、出生体重低、氧疗、机械通气、贫血、输血、早产儿感染、妊娠期并发症等均是ROP发生的危险因素，本文对这些可能影响ROP发生的相关危险因素进行综述。以期达到对危险因素的早期综合干预，提高ROP的整体防治水平，减少ROP的远期并发症。

　　【关键词】早产儿；早产儿视网膜病；高危因素

　　Research Progress on Risk Factors for Retinopathy of Prematurity/LI Chiwang,AO Dang,LI Yuedong,CHEN Hongxiang.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(11):180-184

　　[Abstract]Retinopathy of prematurity(ROP)is one of the serious complications of premature infants,which can lead to retinal detachment and even blindness in severe cases.The etiology of ROP is complex,and multiple factors are involved and affect its occurrence and progression,studying its related risk factors is helpful for the prevention and treatment of ROP,and is of great significance for improving the quality of China's population.At present,a large number of studies have shown that small gestational age,low birth weight,oxygen therapy,mechanical ventilation,anemia,blood transfusion,premature infection,pregnancy complications,etc.are all risk factors for the occurrence of ROP.This article reviewed these related risk factors that may affect the occurrence of ROP,in order to achieve early comprehensive intervention on risk factors,improve the overall prevention and treatment level of ROP,and reduce long-term complications of ROP.

　　[Keywords]Premature infants Retinopathy of prematurity High risk factors

　　First-author's address:Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,China

　　早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一种发生于早产儿的视网膜血管异常增殖性病变，是早产儿的严重并发症之一，严重者可致视网膜脱离甚至失明。随着围产医学发展，早产儿的存活率不断升高，极早早产儿、极/超低出生体重儿的存活数量和存活率明显升高，ROP发病率也有所增加。ROP危害严重，在儿童失明病因中占6%~18%，同时ROP也是全球患儿致盲首因。我国每年新出生150万早产儿，其中有30万早产儿面临发生ROP的危险，因此，早产儿ROP的防治对提高我国人口质量有重要意义。ROP病因复杂，对早产儿ROP相关危险因素研究，有助于ROP的预防及治疗，本文对可能影响ROP发生的相关危险因素进行综述。

　　1胎龄、体重

　　ROP发病因素很多，目前一致公认ROP的主要危险因素为早产低体重。胎儿视网膜血管在妊娠第16周时从视盘开始向周边生长发育，32周时发育至鼻视网膜，至36~40周时，可实现颞侧视网膜完全血管化，故出生胎龄越小，视网膜血管发育成熟度就越低。早产儿在进一步发育过程中，视网膜血管受多种高危因素影响，导致视网膜缺氧并异常增殖，最终ROP出现。这个过程分为两阶段，先为视网膜血管出现异常发育、堵塞，后因缺氧继发视网膜形成新生血管。伴纤维组织增殖的新生血管，导致视网膜结构遭到破坏，最终可致眼球萎缩、失明。已有研究表明，胎龄越小的早产儿，ROP发生率越高[1]。刘秋彤等[2]回顾性分析研究显示，ROP发生率较高，且随体重增加而降低，体重及胎龄为发生ROP的独立危险因素。2018年丁璐等[3]对极低出生体重儿（very low birth weight infants，VLBWI）或胎龄＜32周ROP影响因素研究显示，ROP的发生率为19.0%（34/179），胎龄是ROP的危险因素。Freitas等[4]一项临床研究显示，平均胎龄为（30.7±2.5）周早产儿ROP发生率为33.9%，低出生体重和胎龄是ROP的独立危险因素。一项多中心研究显示，超早产儿ROP发生率和重症ROP发生率在美国为64%和14%，而在日本为70.6%和15.7%[5]，提示小胎龄早产儿ROP发生率和ROP重症发生率均较高。当前发达国家新生儿重症监护病房的综合救治水平较高，ROP主要发生于VLBWI/超低出生体重儿和胎龄＜28周的早产儿人群[5]。另一项研究中显示出生体重每增加100 g，发生ROP的风险降低27%，胎龄每增加一周，发生ROP的风险降低19%，提示随着胎龄的增加及出生体重的增加，ROP的发生风险降低[6]。因此，孕产妇应加强孕期保健，注意孕期营养管理，规范产检，在保证母婴安全的前提下，尽可能延长孕周，提升出生体重，有助于降低ROP的发生率。

　　2氧疗

　　在早产儿救治中，氧疗极为关键，但其也是影响ROP发生的因素之一。胎儿在宫内处于相对低氧环境，早产儿在分娩后会暴露在较子宫内相对高氧的环境中，因早产儿视网膜血管发育是不成熟的，未发育成熟视网膜血管对氧气较为敏感，高氧环境、吸氧不规范或过度使用，可造成细胞膜高氧损伤，高浓度氧诱导视网膜末端血管闭塞，抑制视网膜血管正常生长，引起视网膜缺氧，诱导促血管生长因子表达，刺激病理性新生血管产生，最终导致视网膜发生病变[7]。陈冠初等[8]对甘肃省妇幼保健院VLBWI研究资料显示氧疗时间是ROP的独立危险因素。一项青岛市妇女儿童医院的研究显示，ROP严重程度与氧疗时长相关[9]。因此，预防ROP发生的措施之一为规范用氧并严格控制时长。侯林静等[10]在一项纳入695例早产儿、低出生体重儿的临床研究显示，氧疗方式和氧浓度的选择在ROP组与非ROP组相比较，有较大差异，提示ROP的发生率与氧疗方式和氧浓度相关。郑州大学第一附属医院郝庆飞等[11]研究提示，玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是ROP的有效治疗手段，ROP复发的风险可因术前氧疗时间增加而增加。因此，在临床工作中，医生要严格把握用氧指征，严格控制吸氧浓度和吸氧时间，选择正确的吸氧方式对ROP的防治有重要意义。

　　3机械通气

　　早产儿呼吸功能不成熟，易发生新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸衰竭，常需行有创或者无创呼吸支持治疗。郑慧芬等[12]回顾性分析127例ROP患儿的资料，显示机械通气时间延长与急进性ROP发生相关，缩短机械通气时间有助于降低急进性ROP的风险。一项研究显示机械通气是ROP发生的危险因素[13]，且有创机械通气较无创机械通气对ROP影响更大。Freitas等[4]研究显示机械通气以及出生体重是ROP发生的危险因素。徐利辉等[14]研究显示，出生体重、机械通气时间在ROP组和非ROP组之间相比，差异有统计学意义（P＜0.05），但logisitc回归分析显示：机械通气、出生体重均非影响ROP发生的因素（P＞0.05）。无创机械通气是影响ROP病情严重程度的因素，提示无创机械通气的时长与呼吸暂停、组织缺氧严重程度关联，持续缺氧会影响视网膜血管化，导致ROP的发生。王宗华等[15]对189例ROP研究多因素回归分析显示：机械通气时长参与了ROP病情进展。因此，在救治早产儿、低出生体重儿时，缩短机械通气时间和无创正压通气时间有助于降低ROP的发生率及降低严重ROP的风险。

　　4贫血和输血

　　贫血在早产儿中较为常见。因早产儿促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌不足、红细胞的寿命短、铁缺乏、胎儿血红蛋白水平高、疾病影响、医源性失血等多种原因，致早产儿贫血发生率较高，出生胎龄越小、出生体重越低，越容易发生贫血[16]，极超低出生体重儿贫血发生率更高。陈志伟等[17]在其研究中表明早产儿贫血为影响ROP发生的独立危险因素。早产儿贫血可引起视网膜直接缺氧，有学者认为缺血缺氧引起一系列反应，从而诱导分泌VEGF，促进视网膜异常新生儿血管生成；此外缺血缺氧严重可致毛细血管的内皮细胞大量损伤，从而5-羟色胺释放异常出现眼底静脉扩张或静脉压升高，血管壁呈高渗透改变从而发生渗出、出血等改变[14]。侯林静等[10]对ROP的研究显示，早产儿贫血程度、贫血出现时间、贫血时长与ROP严重程度关系密切，回归结果表明早产儿贫血为其独立危险因素。Lundgren等[18]对发生ROP的独立危险因素研究结果相似，早产儿生后第1周贫血为其独立危险因素，认为降低ROP发生率可从减少贫血方面入手。以上报道结果提示，早产儿出现贫血时临床医生需要重视，对早产儿贫血采取延迟结扎脐带、补充铁剂、补充EPO、积极治疗早产儿相关疾病、减少医源性失血等综合防治措施，可降低ROP发生的风险。

　　输血是治疗早产儿重度贫血的重要措施。早产儿贫血需要输注红细胞治疗，其中很大一部分在第一次住院时需要多次输血，而输血则与ROP的发生密切相关。Zhu等[19]研究报道结果表明ROP独立危险因素是输注红细胞，在小胎龄早产儿中更加明显。输血影响ROP的发生，其原因可能为输血可使胰岛素样生长因子-1水平剧增，且反复输注成人型血红蛋白可致早产儿血管氧化损伤，进而促使病理性的视网膜血管生成，导致ROP发生。Stutchfield等[20]研究显示早产儿出生时胎儿血红蛋白较高，输血输注的是对氧低亲和力的成人血红蛋白的血液，所输注的成人血液在早产儿体内缺氧组织内能较快释放氧气，造成视网膜的氧气利用率迅速增加，增加了ROP的发生风险。已有研究表面，输血量是ROP的影响因素[3]。Wang等[21]研究显示多次输血是ROP的危险因素。国内一项回顾性临床研究显示，ROP的发生率与输血次数相关，ROP的发生率随输血次数增多而升高[22]。Ghirardello等[23]研究发现VLBWI输注红细胞次数≥3次的患儿发生ROP、支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）等的风险较输注红细胞次数1~2次患儿更高。因此，医生在临床中减少红细胞输注及制定合理的输血策略可减少ROP的发生风险。

　　5感染

　　感染极常见于早产儿，亦是诱发早产的重要因素之一，同时，在机体感染或炎症的影响下，可使早产儿未发育完全的视网膜血管生成、发育因素失衡，VEGF分泌出现异常改变，进而发展为发育中的视网膜血管出现过度增殖或暂停发育等病理改变，最终形成ROP；此外，感染可使机体循环、血氧饱和度均出现波动，视网膜血流灌注因此受到极大的影响，加重视网膜损伤，促进了异常新生血管的生成。2021年秘鲁一项回顾性研究分析纳入216名早产儿临床资料，得出结论新生儿脓毒症是ROP的独立危险因素[24]。感染参与ROP的形成机制，其作用可能是感染带来的炎症提高了视网膜对氧诱导生长因子的敏感度，致使新生血管过度生成，另外，感染使视网膜处于应激状态，进一步活化炎症细胞并促进炎症因子释放，炎症介质随血流循环至眼部，通过炎症调节VEGF的产生而影响新生血管生成。目前有研究证实了生后细胞因子血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8等的升高水平与ROP的严重程度相关[4]。Nayeri等[25]报道早产与宫内感染有相关性，宫内感染时的炎症反应影响ROP的发生。有研究显示，母体并发绒毛膜羊膜炎的早产儿发生ROP概率显著升高，表明宫内感染带来的炎症反应也可能参与了ROP的发生[3]。国外也有报道称，产前感染是ROP形成的高风险因素，防控围生期母体感染可有效降低ROP发生率[6]。因此，一方面，孕产妇要加强孕期保健，定期产检，及时防治合并妊娠期合并症，预防治疗生殖道感染等，另一方面，医护人员需严格防范院内感染，减少早产儿围生期感染的发生。

　　6其他因素

　　许多研究者提出了其他风险因素，包括母亲因素、产前和围生期因素、人口统计学、早产合并症、营养和遗传因素等[8，10，16-17]。国外一项大型研究结果显示重症ROP与呼吸暂停显著相关，早产儿出现呼吸暂停、呼吸衰竭其发生ROP的风险显著增高[24]。还有报道称生后体重增长可有效预测ROP的发生，ROP病情进展可根据体重增长进行预测及判断，从而减少筛查次数[3]。Podraza等[26]研究显示，BPD患儿的严重ROP的发生频率更高，可能与BPD治疗过程中需要的氧疗可导致ROP有关。陈冠初等[8]研究显示，极低出生体重儿出生后第1周血糖峰值高是发生ROP的危险因素。Chang等[27]研究显示影响ROP发生和ROP进展的危险因素并不相同，其中胎龄、BPD、输注的红细胞单位数、脑室出血和脑室周围白质软化与ROP进展显著相关。有研究发现，ROP患儿与无ROP早产儿组间对比，出生第一周、第二周红细胞分布宽度变异系数（red cell volume distribution width-coefficient of variation，RDW-CV）值较大，并且有统计学意义；但第4周RDW值大小差异无统计学意义[14]。血常规指标中RDW-CV是反映红细胞体积大小变异性的一个参数，缺氧刺激红细胞生成，使未成熟网织红细胞过早释放到血循环中，导致RDW-CV的升高[12，14，16]，缺氧继发血管因子产生，导致新生血管产生，对ROP的发生和发展产生影响，故RDW-CV值的增加可能是一种生物标志物，反映组织氧供，特别是对视网膜的损伤可以预测ROP的发生和进展[28]。Ge等[29]对妊娠高血压综合征与ROP的关系进行Meta分析，没有得出一致的结果，需要进一步多中心大样本研究才能得出母体妊高征对ROP的影响的结论。由此可见，多种因素参与及影响了ROP的发生与进展，部分危险因素目前仍存在争议，有待进一步多中心大样本试验论证。

　　综上所述，目前研究显示胎龄小、出生体重低、氧疗、机械通气、贫血、输血、早产儿感染、妊娠期并发症等是ROP发生的危险因素，结合上述危险因素，在早产儿的救治过程中，需对ROP的发生采取综合预防措施、规范诊疗，积极预防相关并发症，并按照我国的ROP筛查标准定期进行ROP筛查，减少ROP的发生，达到早发现早治疗的目的，提高ROP的整体防治水平，减少ROP的远期并发症。

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