[摘要]冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）发病率持续升高，严重危害居民身心健康。冠状动脉粥样硬化所造成的冠状动脉狭窄或闭塞是诱发心肌缺血最常见、最关键的病因。心脏损伤和愈合的主要机制是炎症发生发展过程。过度炎症反应使不良心室重构。研究证实，Nod样受体蛋白（Nod-like Receptor Protein,NLRP）3炎性小体介导的炎症反应能够参与冠状动脉硬化、急性心肌梗死、缺血/再灌注损伤及房颤后心脏重构的过程，正确抑制NLRP3炎性小体的激活机制，可减缓炎症反应发生发展和抑制细胞焦亡，有效防治心血管疾病。抑制炎性小体活化在一定程度上能够减轻心肌缺血坏死状况。

　　[关键词]炎性小体；心肌缺血；冠状动脉粥样硬化

　　Effect of Inhibiting Inflammasome Activation on Myocardial Ischemia in Rats

　　HE Li1,LI Wenbo2,LIAO Sihan1,PENG Hua1

　　1.Hunan Institute of Traffic Engineering,Hengyang,Hunan Province,421000 China;2.Hunan Food and Drug Voca‐tional College,Changsha,Hunan Province,410208 China

　　[Abstract]The incidence of coronary atherosclerotic heart disease(CHD)continues to rise,seriously endangering the physical and mental health of residents.Coronary artery stenosis or occlusion caused by coronary atherosclerosis is the most common and critical cause of myocardial ischemia.The main mechanism of cardiac injury and healing is inflam‐mation.Excessive inflammation leads to poor ventricular remodeling.Studies have confirmed that Nod-like receptor protein 3(NLRP)inflammasome mediated inflammation can participate in the process of coronary arteriosclerosis,acute myocardial infarction,ischemia/reperfusion injury and cardiac remodeling after atrial fibrillation.Correctly in‐hibiting the activation mechanism of NLRP3 inflammasome can slow down the occurrence and development of inflam‐matory response,inhibit apoptosis,and effectively prevent and treat cardiovascular diseases.Inhibition of inflamma‐some activation can alleviate myocardial ischemic necrosis to a certain extent.

　　[Key words]Inflammasome;Myocardial ischemia;Coronary atherosclerosis

　　心血管疾病的发生发展中，主要驱动因素就是炎症，其一定程度上可以发挥去除感染以及防治有害物质的作用，可以有效阻止炎症的发展。炎症本身就是机体自我保护的一种机制，适当的炎症反应在一定程度上对机体有利。但是炎症反应过度激活会导致一系列相关疾病发生甚至恶化。而恶化的炎症往往带来巨大的威胁，这也恰恰成为问题的关键。炎性小体是炎症发挥主要作用的机制，其活化并产生细胞焦亡的结果，使炎症反应更剧烈。由此可见，阻止炎性小体活化成为防治心肌缺血的重要步骤。在研究炎性小体对于心肌缺血的保护作用中，如何抑制炎性小体的活化和细胞焦亡变得十分重要，现报道如下。

　　1炎性小体概述

　　1.1炎性小体

　　炎性小体于2002年被首次提出[1]，它是由传感器[如Nod样受体蛋白（NOD-like Receptor Protein,NLRP）1、NLRP3、NLRC4等]、适配器和效应分子组成的多聚蛋白复合物[2]。根据是否能激活天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl Aspartate Specific Protein‐ase,caspase）-1还是caspase-11，分为典型炎性小体和非典型炎性小体。

　　1.2组装以及激活机制

　　当病原体或危险因素出现对机体产生威胁，先天性免疫细胞中的炎性小体接受相关信息，诱导炎症反应发生。病原体或损伤刺激传感器，危险信号传到适配器，刺激效应分子，活化caspase-1。cas‐pase-1充当着激活细胞因子前体白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β)和前体白细胞介素-18（In‐terleukin-18,IL-18）的作用，并使其成熟和分泌[3]。caspase-1被细胞焦亡所依赖，大量促炎因子释放[4]。经典和非经典炎症小体分别通过刺激cas‐pases-1和caspases-11的活化，触发细胞焦亡的出现导致炎症反应。抑制经典和非经典炎性小体活化，能阻止炎症反应发生，找到保护心肌缺血的关键。

　　2阻碍经典炎性小体活化机制，防止疾病发生

　　急性炎症中，炎性小体激活能去除相关死细胞，促进组织修复。在经典炎性小体中，NLRP3炎性小体最为重要，能使IL-1β和IL-18等促炎因子的成熟和分泌,促进炎症反应进一步发生。NLRP3炎症小体可在内皮、上皮和间质细胞中被活化，与皮肤、脑、心脏等不同器官相关炎症性疾病联系[5]。在心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化发病过程发挥致病机制。抑制炎症小体活性，对于心肌缺血有着重要保护作用。

　　阻断NLRP3激活的相关分子，即疾病防治的关键：①IL-1β的阻断：IL-1β具有较强促炎活性，可与多种促炎因子结合导致广泛炎症反应。IL-1β信号传导可导致急性期反应、血管扩张和发热，致使黏附分子堆积，促进淋巴细胞聚集。随着免疫细胞被激活，炎症的程度进一步放大[6]。IL-1β是一种多功能细胞因子，与炎症反应息息相关。其前提需要活化。NLRP3炎症小体就是开始的关键，炎症小体活化的首要步骤是因为病原体的入侵，病原微生物无孔不入，几乎不可能被阻断NLRP3活化，就需要沿其活化路径寻找合适的位点，进行下一步阻断。发现切断效应分子以后不能有效激活caspase-1，致使无法裂解出前体IL-1β,也就无法使得IL-1β成熟，无法产生促炎因子，炎症的发生自然就被阻断。②IL-18的阻断：IL-18可以调节先天性免疫和适应性免疫，发生异常会导致自身免疫性疾病或炎症性疾病[7]。此外，IL-18还可以进一步结合并激活某些细胞，如小胶质细胞和其他促炎性细胞因子肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF）。阻断其产生可在一定程度避免炎症反应发生。在探寻IL-18的阻断过程中，发现白介素-37（Interleukin-37,IL-37）与IL-18之间有着密切联系，它们之间是否存在制约，对于研究有着极大的帮助。研究发现，IL-37是重要的内源性因子和新型抑炎细胞因子。其抗炎作用是强大的，且相关作用机制与IL-18是相互拮抗的，它们之间具有高度相似性。与特定的分子如IL-18受体相关蛋白（一种可以抑制肿瘤相关炎症反应的因子）结合形成新复合物，在一定程度上可以诱导抗炎反应[8]，IL-37可以调节IL-18的促炎机制。IL-37可由多种细胞产生，其受体在巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞等炎性细胞因子分泌细胞上表达。促进其表达，即可阻断IL-18的促炎反应，从而保护心肌缺血。

　　3阻止细胞焦亡，保护心肌缺血

　　3.1细胞焦亡

　　细胞焦亡一种新的促炎程序性细胞死亡的形式，细胞焦亡与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病密切相关。Shi J等[9]发现了细胞焦亡的发生机制。诱发细胞焦亡需要caspase-1和caspase-11/4/5切割消皮素D蛋白（Gasdermin-D，GSDMD）才能发生。然而GSDMD在被切割后，释放出其N端结构域导致细胞发生肿胀变大直至最终细胞膜破裂，细胞内容物释放，为炎症反应的发生提供有利环境。细胞焦亡在抗感染机制中可以通过释放细胞内容物和炎性细胞因子，调动机体免疫应答，同时促进活化炎性物质。

　　3.2细胞焦亡驱动动脉粥样硬化

　　由细菌或病毒引发的疾病中，均发现存在着细胞焦亡的现象[10]。在动脉粥样硬化中，炎症是导致动脉粥样硬化的直接有害因素。低密度脂蛋白指导细胞焦亡的第一步，激活caspase-1介导人体相关细胞焦亡，发生炎症反应，血管扩张功能障碍、缺血缺氧致使坏死中心形成，堆积斑块进一步导致粥样斑块的形成，最终造成动脉粥样硬化，引发心肌缺血。NLRP3炎性小体、caspase-1、GSDMD等细胞焦亡的关键蛋白参与冠状动脉粥样硬化基本病理变化过程，如血管内皮细胞损伤、内皮功能障碍、平滑肌细胞表型转换等过程。抑制细胞焦亡已成为动脉粥样硬化一个全新的治疗靶点[11]。抑制动脉粥样硬化与细胞焦亡有关，阻止细胞焦亡则成为保护心肌缺血又一重要关键。

　　3.3细胞焦亡的机制

　　病原体侵犯人体，激活炎性小体活化机制，激活的分子机制与焦亡的诱导发生，第1步为启动步骤，促炎因子如caspase-11的转录生成；第2步为相关炎性复合物的激活，其中GSDMD是细胞焦亡的关键蛋白[12]。抑制GSDMD发挥作用成为了阻止细胞焦亡的关键，也是保护心肌缺血的重中之重。GSDMD是细胞焦亡的关键因子，是细胞焦亡有利的通道工具，进一步提高炎症反应效果，导致与炎症相关疾病的发生发展。可以可介导细胞焦亡和IL-1β和IL-18的释放，进一步加重炎症反应。参与许多与炎性小体相关的组织纤维化疾病[13]。如何抑制GSDMD介导发生的细胞焦亡以及其他疾病的发生问题[14]，成为减轻炎症反应的有效治疗方法之一。当病原体入侵机体时,炎症小体活化形成,激活经典和非经典细胞焦亡通路。活化的caspase-1/4/5/11将底物蛋白GSDMD在caspase-3的切割作用下，使得TNF-α诱导的细胞焦亡转换为细胞焦亡。GSDMD的N末端域导致细胞膜破裂、胞浆泄漏，最终导致细胞死亡。细胞焦亡是GSDMD介导的最具特征的致炎性裂解细胞死亡模式。GSDMD激活可进一步扩大炎症反应，诱导相关细胞焦亡发生，逐渐加快疾病的进展[15]。有效抑制细胞焦亡，可以防止相关炎症疾病的发生发展[16]。

　　4炎性小体的其他相关保护心肌缺血的作用机制

　　4.1诱导线粒体自噬程度，缓和动脉粥样硬化，发挥保护机制

　　4.1.1线粒体自噬的相关作用线粒体是炎症的主要调节因子，线粒体自噬抑制炎性小体的活化表现为包裹炎性小体主要成分，阻断活化机制，与溶酶体结合将其降解发挥抗炎治疗的作用。研究发现通过调节线粒体自噬可以改善肺组织炎症，从而达到抗肺纤维化[17]；线粒体自噬在一定程度上发挥着抗缺血性脑损伤的作用，是治疗缺血性脑损伤的一个重要靶点[18]；可以在抗心肌细胞缺氧或需氧损伤修复发挥保护作用[19]。

　　4.1.2阻止线粒体过度自噬，预防动脉粥样硬化在某些物质的作用下，抑制NLRP3炎性小体活性可以减轻动脉粥样硬化[20]。NLRP3炎症小体是介导动脉粥样硬化与炎症反应的桥梁。线粒体损伤能导致斑块的产生，线粒体损伤是线粒体自噬启动的关键因素。此外,活性氧本身也可以通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活性诱导线粒体自噬发生[21]。线粒体裂变与融合失衡或线粒体自噬过度可能是导致动脉粥样硬化斑块稳定性改变的重要原因[22]。维持线粒体裂变与融合的机制动态平衡,有效调控线粒体自噬的程度的高低，或许在未来是治疗动脉粥样硬化的新思路[23]。抑制炎性小体活化，阻止动脉粥样硬化，保护心肌缺血。

　　4.2炎性小体与心肌缺血/再灌注损伤

　　炎性小体在心脏病发病机制中也发挥着保护心脏的作用[24]。研究表明心肌缺血再灌注可以诱导微血管内皮细胞和心肌组织中NLRP3与cas‐pase-4炎性小体活化和焦亡。而NLRP3抑制剂MCC950和caspase-4抑制剂VX-765可以抑制缺血再灌注诱导的微血管内皮和心肌组织中NLRP3与caspase-4炎性小体活化和焦亡，从而对缺血再灌注诱导的微血管损伤起到保护作用，保护心肌缺血[25]。

　　5总结与展望

　　抑制NLRP3炎性小体活化可以减轻炎症反应，阻止细胞焦亡，在心血管疾病中发挥重要作用。心肌缺血主要病因是冠状动脉粥样硬化。在这些环节当中，它们都是循序渐进地发展，只要找寻它们之间相互关联的途径，就可以发现症结，从而解决问题。炎性小体的途径和机制包括2个路径：①在天然免疫防御的过程中，caspase-1充当着激活细胞因子IL-1β和IL-18前体的作用，并使其成熟和分泌，一定程度上激活炎性小体，促使炎症发生。②细胞焦亡需要依赖caspase-1，然后大量促炎因子被释放，活化的caspase-1剪切GSDMD，形成孔隙导致细胞焦亡。从这2个路径中，发现抑制炎性小体的活化，抑制细胞焦亡，阻止炎症反应可以防止冠状动脉粥样硬化。阻断炎性小体的活化，对心肌缺血起到保护作用是一个循序渐进的过程。未来研究仍需进一步探究阻止炎性小体的活性更为有效的方式。

　[参考文献]

　　[1]Martinon F,Burns K,Tschopp J.The inflammasome:a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta[J].Molecular Cell,2002,10(2):417-426.

　　[2]Man SM,Kanneganti TD.Regulation of inflammasome activation[J].Immunological Reviews,2015,265(1):6-21.

　　[3]Masters S L,Simon A,Aksentijevich I,et al.Horror auto‐inflammaticus:The molecular pathophysiology of autoin‐flammatory disease[J].Annual Review of Immunology,2009,27:621-668.

　　[4]Martinon F,Mayor A,Tschopp J.The inflammasomes:guardians of the body[J].Annual Review of Immunology,2009,27:229-265.

　　[5]Chen C,Xu P.Activation and pharmacological regulation of inflammasomes[J].Biomolecules,2022,12(7):1005.

　　[6]Wu F,Wu J,Chen XQ,et al.A secreted BPTI/Kunitz in‐hibitor domain-containing protein of barber′s pole worm interacts with host NLRP3 inflammasome activation-associated G protein subunit to inhibit IL-1βand IL-18 maturation in vitro[J].Veterinary parasitology,2023:323.

　　[7]Li X,Kang L,Jia L,et al.IL-18 serves as a main effec‐tor of CAF-derived METTL3 against immunosuppression of NSCLC via driving NF-κB pathway[J].Epigenetics,2023,18(1).

　　[8]Chen YF,Hong J,Zhong H,et al.IL-37 attenuates plate‐let activation and thrombosis through il-1r8 pathway[J].Circulation Research,2023.

　　[9]Shi J,Zhao Y,Wang K,et al.Cleavage of GSDMD by in‐flammatory caspases determines pyroptotic cell death[J].Nature,2015,526(7575):660-665.

　　[10]靳胜男,安鼎杰,康元环,等.细胞焦亡的研究进展[J].中国免疫学杂志,2019,35(23):2919-2924,2931.

　　[11]孙夕童,陈博,张世亮.细胞焦亡在动脉粥样硬化中的作用及中医药调控研究进展[J].中华中医药学刊,2024(3):42.

　　[12]黄威,程忠平.GSDMD是细胞焦亡的关键蛋白[J].基础医学与临床,2019,39(6):895-898.

　　[13]姜甫阳,赵静,侯林,等.GSDMD介导细胞焦亡在组织纤维化中研究进展[J].中国职业医学,2022,49(1):106-110.

　　[14]石明霞,谢美玉,郭顺利,等.细胞焦亡发生机制及其相关疾病的研究进展[J].山东医药,2018,58(9):109-112.

　　[15]关海梅,曾阳玲,王恬雯,等.GSDMD介导的肝细胞焦亡在急性肝衰竭中的致病机制[J].海南医学院学报,2024,30(9):700-706.

　　[16]兰悦嘉,孟宪丽,吴嘉思.黄芩素调控NLRP3/Cas‐pase-1/GSDMD通路介导的焦亡减轻小鼠急性肺损伤作用[J].中草药,2023,54(20):6694-6703.

　　[17]张伟洲,彭文潘,徐泳,等.基于网络药理学和实验验证探究麦味养肺汤通过调控线粒体自噬抗肺纤维化的作用机制[J].中药药理与临床,2021,37(5):138-146.

　　[18]袁扬.线粒体自噬的抗缺血性脑损伤作用及其调控机制研究[D].杭州:浙江大学,2016.

　　[19]边希云.自噬/线粒体自噬在锌诱导的抗心肌细胞缺氧/复氧损伤保护中的作用[D].天津:天津医科大学,2018.

　　[20]万虎,刘莹,黄拓等.NLRP3炎性小体及其在心血管疾病中的作用研究的进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(2):204-207.

　　[21]刘晓鹏,崔永春,唐跃,等.线粒体自噬在动脉粥样硬化发生中的作用机制研究[J].中国循环杂志,2016,31(z1):27-27.

　　[22]程雨菲.褐藻糖胶调控NLRP3炎性小体和自噬防治动脉粥样硬化的机制研究[D].青岛:青岛大学,2020.

　　[23]汪家文.线粒体动力学/自噬与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系研究进展[J].现代医药卫生,2022(19):38.

　　[24]高源,郑刚,齐靖,张凤.NLRP3炎性小体在心脏病发病中的作用研究进展[J].基础医学与临床,2023,43(7):1162-1166.

　　[25]姚雷.Postn通过调控NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡参与大鼠心肌缺血/再灌注损伤[D].苏州:苏州大学,2021.