[摘要]目的优选参术止咳丸的提取工艺及成型工艺，为制剂开发及试生产提供基础研究。方法采用紫外分光光度法建立参术止咳丸制剂质量检测标准。确定参术止咳丸的处方与制备工艺。以重金属、砷盐、性状、水分、重量差异、装量和微生物限量等作为考察指标，对参术止咳丸相关质量进行了检测。结果参术止咳丸在251 nm处有最大吸收峰，在0.021 4~0.182 4 mg/mL浓度范围内线性关系良好。所制备的参术止咳丸重金属、砷盐、性状、水分、重量差异、装量和微生物限量等各项指标均符合要求。结论本研究开发的参术止咳丸制剂优化了提取工艺及成型工艺，为制剂开发及生产提供基础研究。

　　[关键词]参术止咳丸；咳嗽变异性哮喘；稳定性；制备工艺；质量标准

　　Development of Hospital Preparation Based on the National Famous TCM Prescription"Shenzhu Zhike Pill"

　　WANG Lina1,YANG Xiuwei1,ZHAO Jifu2

　　1.Department of Pulmonary Disease,Pingyang Branch of Hospital of Changchun Traditional Chinese Medicine,Chang‐chun,Jilin Province,130022 China;2.Department of Specialist Clinic,Changchun Hospital of Traditional Chinese Medicine,Changchun,Jilin Province,130022 China

　　[Abstract]Objective The extraction and molding process of Shenzhu Zhike Pill was optimized to provide basic re‐search for preparation development and pilot production.Methods The quality test standard of Shenzhu Zhike pills was established by UV spectrophotometry.The prescription and preparation technology of Shenzhu Zhike pills were determined.The quality of Shenzhu Zhike pill was tested by heavy metal,arsenic salt,character,moisture,weight dif‐ference,dosage and microbial limit.Results Shenzhu Zhike Pill had the maximum absorption at 251 nm,and the con‐centration was in the range of 0.021 4-0.182 4 mg/mL.The prepared Shenzhu Zhike Pill met the requirements of heavy metal,arsenic salt,properties,moisture,weight difference,loading and microbial limit.Conclusion The formu‐lation of Shenzhu Zhike Pill developed in this study optimized the extraction and molding process,and provided basic research for the formulation development and pilot production.

　　[Key words]Shenzhu Zhike Pill;Cough variant asthma;Stability;Preparation process;Quality standard

　　参术止咳丸为国家名中医赵继福教授治疗咳嗽变异性哮喘肺阴亏虚型的自创方。该方由南沙参、人参、炒白术、山药、麦冬、知母、川贝、瓜蒌等药组成，具有滋阴润肺、止咳化痰之功效。用于刺激性干咳或少痰，痰中带血丝，咽痒，口燥咽干，五心烦热，潮热盗汗，乏力等症。临床应用中疗效确切，但目前无法按照传统的工艺进行提取。基于国家名中医验方“参术止咳丸”院内制剂研制的目的就是将现代制药技术与传统的中医理论相结合，研制出符合国家药品标准的院内制剂。本文在参术止咳丸院内制剂的研究过程中，采用传统炮制方法结合现代生产工艺对参术止咳丸进行了提取工艺研究，并进行了质量控制研究。为参术止咳丸院内制剂的制备提供参考。现报道如下。

　　1材料与方法

　　1.1材料

　　中药：南沙参、人参、炒白术、山药、麦冬、知母、川贝、瓜蒌；九阳H22-X3电陶炉；恒温水浴锅；紫外分光光度计；AC-135型电子分析天平；混合机。

　　1.2方法

　　1.2.1分析方法①建立标准曲线：精密称量参附止咳药30.0 mg于10 mL容量瓶内，加95%酒精使之溶于刻度，摇动均匀。以95%乙醇作空白对照，采用紫外吸收法，在200~800 nm范围内，测定其测定的波长。精密称量参附止咳丸6.0 mg于5.0 mL小瓶内，加95%酒精使之溶于刻度，摇动均匀，得到标准贮备溶液。再次精确吸取贮备液2.0 mL于10.0 mL小瓶子内，加95%的酒精，使其溶解并均匀，得到0.268 mg/mL的标准液。将参术止咳丸标样溶液从1.0、2.0、4.0、5.0、7.0、8.0 mL放入10 mL量瓶中，加95%酒精进行定容，用95%酒精作空白对照，在最大探测波长下测量每一种溶液的吸收率，并画出标准曲线。

　　②回收率实验：精确称量参术止咳丸标样6份，依照上述标准液的制备方法，分别制作各6份。以95%的乙醇为空白对照，在251 nm下测量吸收率，并算出各制剂的相对标准偏差。

　　③精密度实验：用0.268 mg/mL的参术止咳丸标液，用251 nm进行5次连续测量吸收度，计算相对标准偏差。

　　④稳定性实验：将所制得的参术止咳丸经6个月催陈，制成浓度为0.268 mg/mL的标准液2.0 mL，放入10.0 mL容量瓶中，加95%酒精进行定容。分别在251 nm下测量0.5、1、2、6、12、24 h的吸收率，并计算相对标准偏差。

　　1.2.2参术止咳丸的制备及工艺确定（1）药物组方及功效：本处方由南沙参、人参、炒白术、山药、麦冬、知母、川贝、瓜蒌8味中药组成。具有滋阴润肺，化痰止咳的功效。主治：咳嗽病肺阴亏虚型。

　　（2）制备工艺研究：根据处方中药物的化学性质，利用现代中药化学、现代中药药剂理论对处方的工艺进行设计，制订了初步的工艺路线和流程。药材饮片-称量、配料-灭菌-粉碎-过筛-批混-制丸-整丸-干燥-分装。

　　①药材饮片入厂检验：处方中药材入厂后，根据法定标准的规定，对所有使用的药材和辅料进行检验，检验合格后方可投入使用。

　　②称量、配料：按照处方比例，根据生产指令核对药材品名，称定重量。

　　③灭菌：将上述药味置于不锈钢盘中，贴上标签。放于灭菌柜中。设置温度在115~117℃,时间为30 min。干燥时间60~120 min，干燥真空度-0.06~-0.08 Mpa。干燥灭菌结束后，关闭进气阀，使之自然降温，当压力为零时，打开，取出药材。

　　④粉碎、过筛：将南沙参、人参等8味药混合粉碎成细粉。粉碎细度为100目，细粉收率≥85.0%。

　　⑤批混：按批混工艺规程，核对物料无误后，将上述所得细粉置入混合机后进行批混，混合时间为30 min。

　　⑥制丸：加药粉于槽型混合机内，加入炼蜜液，启动搅拌，搅拌混合10~15 min。观察其外观均匀、无色差后，停止搅拌，制成药坨，将药坨制成大小均匀的丸。

　　⑦整丸：将治好的丸60℃干燥，将干燥好的丸倒入锅中，锅体转动，洒入适量炼蜜液，使分布均匀，待丸模吃透后，撒入药粉，使药粉均匀地粘附于丸模表面。重复此操作，加炼蜜液，撒药粉，使丸模泛制长大至合格。

　　⑧干燥：将合格的水蜜丸60℃干燥至水分合格。

　　⑨分装：将检查合格的水蜜丸按计量分装。包装，入库。

　　1.2.3参术止咳丸的质量评价参术止咳丸感官检测包括外观形态、色泽、气味及口感等，重金属及砷盐考察包括铅、镉、砷；干燥失重检测包括水分含量的测定和重量差异的测定；微生物限量检测是指制剂成品中是否存在微生物，以及微生物限度的限度要求。为了保证参术止咳丸质量，本研究采用中国药典2015版一部附录中规定的方法对参术止咳丸进行质量检测，并对参术止咳丸进行稳定性研究，以确保成品质量。

　　1.3观察指标

　　鉴别：对处方中各药味进行薄层色谱鉴别研究，根据情况列入标准正文，列入正文标准中鉴别项目≥3种药材。

　　重金属及砷盐考察：按照中国药典方法对制剂重金属及砷盐进行考察。

　　其他检查：根据中国药典2020版四部丸剂项下相关要求，对本品性状、水分，重量差异，装量和微生物限量进行检查。

　　稳定性研究：对本品连续生产的3批样品进行6个月加速稳定性试验及18个月长期稳定性试验，根据稳定性实验结果确定本品的合理有效期。

　　2结果

　　2.1建立分析方法

　　紫外扫描结果显示，参术止咳丸在251 nm处有最大吸收值，在0.021 4~0.182 4 mg/mL浓度范围内线性关系良好，线性曲线为A=4.715C＋0.005，R2=0.995 2。见图1。

　　2.1.1回收率RSD=1.57%，说明该方法回收率良好。见表1。

　　2.1.2精密度测定5次吸光度（A）分别为0.725，0.729，0.716，0.723，0.743，RSD为1.83%。说明该方法精密度良好。见图2。

　　2.2参术止咳丸制剂质量检测结果

　　2.2.1感官检测参术止咳丸进行感官检测：颜色：呈淡黄色，颜色均匀。形状：形状完好，尺寸均匀，无缺角和裂纹，表面平滑，无显著的形变。组织：坚实，不松散，剖面紧密。味道：味道纯净，没有任何不良的味道。纯度：不能用眼睛看到的任何物质。结果表明，参术止咳丸感官检测符合规定。

　　2.2.2重金属及砷盐考察重金属及砷盐检测结果显示，本次参术止咳丸重金属及砷盐考察均符合药典要求，其中铅、镉、砷的含量分别为0.05%~0.08%、0.18%~0.35%、0.02%~0.06%。

　　2.2.3干燥失重检测参术止咳丸干燥失重≤5%,符合规定。见表2。

　　2.2.4重量差异检测参术止咳丸的平均个重为361.84 mg，超过0.3 g，故片重差异为±5％。所测得20丸中有1丸重差超过±5％，但不超过±10％，符合规定。

　　2.2.5微生物限量检测取样品20 g，精密称定，加水200 mL，煮沸20 min，过滤，冷却至室温。取1 mL滤液加入10 mL培养基中，置37℃培养12 h。1 mL滤液加2 mL无菌氯化钠溶液及1 mL无菌醋酸铵溶液（pH7.0）于37℃培养24 h后观察结果。根据《中华人民共和国药典》2015年版第二册中规定的方法，对参术止咳丸中的微生物限量进行了检测。结果显示，参术止咳丸在24 h内未检出霉菌，未检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。符合规定。

　　2.2.6稳定性检测0.5 h吸光度为0.265，1 h为0.268，2 h为0.274，6 h为0.254，12 h为0.263，24 h为0.268。结果显示，在24 h内测定值的RSD为1.66％，表明经过6个月存放后的参术止咳丸溶液放置24 h内稳定。见图3。

　　3讨论

　　近年来，随着人们对健康问题重视程度的不断提高，咳嗽变异性哮喘（肺阴亏虚型）已成为临床上常见疾病，但其临床治疗效果并不理想[1-3]。咳嗽变异性哮喘（Cough Type Asthma,CVA）是以气道高反应性为特征的一种特殊疾病，为慢性咳嗽常见的病因之一。患者多以阵发性干咳为主要表现，部分患者可有胸闷、胸痛，或伴有喘息、气急、呼吸困难等症状，在劳累或受凉后发作或加重。部分患者有家族史。其诊断主要依据临床表现和病史[4-6]。肺功能检查多正常，支气管舒张试验多阴性，支气管激发试验阳性，呼出气一氧化氮测定可为正常值的2~10倍。如用常规治疗无效者，应考虑为本病的诊断。目前临床上多采用口服或鼻内用激素治疗咳嗽变异性哮喘（肺阴亏虚型）[7-8]。因此如何有效地治疗CVA的发生，预防其向经典哮喘转化，具有十分重要的意义。现代中医在防治咳嗽变性哮喘方面虽有一些效果，但病情发展迅速，病情反复发作，有些患者甚至因药物停用而复发。并且它在一种呼吸系统的疾病中没有特别的特点，也没有很高的鉴别能力，很可能会和其他以咳嗽为主的病症相混淆，造成了该病的病情非常容易复发，而且病程持续时间很长[9-11]。肺气的宣降取决于脾气的强弱和运化水谷精微的能力，脾气健运，则肺气宣发肃降正常；脾气虚弱，运化失职，则水湿停聚为痰而致病。因此要使肺气宣发肃降正常，必须重视脾胃功能。若肺脾气虚、水湿停聚于肺而致咳嗽变异性哮喘者，多与脾肾两虚有关。故治疗首当补肺健脾，润肺止咳[12]。赵继福教授自拟参术止咳汤，方由南沙参、人参、炒白术、山药、麦冬、知母、川贝、瓜蒌8味药组成。方中选用南沙参、人参为君药，沙参既能养肺胃之阴，又清肺胃虚热，兼以润肺化痰；人参益气生津，又配以山药、炒白术之补益脾胃之品，益胃生津，胃津充足，自能上滋于肺，此培土生金之法，以治其本；麦冬、知母滋阴润燥；肺胃阴虚，虚火上逆，进一步炼津为痰，又以川贝，瓜蒌起化痰止咳之功；药味简单，主次有序，润燥相宜，滋而不腻，燥不伤津液[13]。因而该方剂在证型符合的前提下，可应用于咳嗽变异性哮喘。

　　参术止咳丸院内制剂的研制是基于我院“国家名中医验方”的开发，是赵继福教授根据多年的临床经验和大量的临床资料筛选而成，主要用于治疗咳嗽变异性哮喘（肺阴亏虚型）。本研究为参术止咳丸院内制剂，经检验符合国家有关标准要求，能够稳定、安全地用于临床。参术止咳丸院内制剂在制作过程中采用了先进的提取工艺，可以保证制剂中主要成分不发生改变，提高了制剂质量。参术止咳丸由多种中药材组成，具有益气健脾、温肺止咳的功效。以参术止咳丸为主药，再配以党参、白术、茯苓、炙甘草等共18味药材制成。处方组成具有健脾益肺、止咳平喘之功效，主要用于治疗咳嗽变异性哮喘。本研究中采用的提取工艺可以保证参术止咳丸中主要成分在提取过程中不会发生改变，对制剂稳定性有一定的保护作用，能够保证制剂的质量稳定。参术止咳丸含有多种化学成分，其中一些成分在制剂的制备过程中会发生一定程度的降解或分解，有些成分在制剂成品中会发生改变，而有些成分则会保持原来的活性。本研究采用紫外分光光度法对参术止咳丸进行质量控制，并通过检测其重金属和砷盐含量来评价制剂的质量。参术止咳丸中主要成分为南沙参、人参、炒白术、山药等，在制备过程中这些成分容易发生降解和分解，因此本研究通过紫外分光光度法对制剂进行质量控制，并通过检测制剂的重金属含量和砷盐含量来评价制剂的质量[14]。同时，本研究还对参术止咳丸制剂中的水分和重量差异进行了检测，参术止咳丸干燥失重≤5％，均符合规定；所测得20丸中有1丸重差超过±5%，但不超过±10%。张正光等[8]进行了左金丸的工艺参数验证研究，结果表明其研制的左金丸各批次药丸干燥失重分别为7.4%、7.7%、8.0%，均低于国家标准的9.0%，与本研究结果一致。参术止咳丸为院内制剂，其安全性是评价参术止咳丸质量的重要指标之一。由于院内制剂处方组成复杂，而且由于受到各种因素的影响，制剂中出现杂质，不能保证药品的质量[15]。本研究通过采用紫外分光光度法对参术止咳丸的质量进行了检测，并通过检测制剂中重金属和砷盐含量来评价制剂的质量。结果显示，参术止咳丸的重金属和砷盐含量均符合国家药典的要求，且制剂中的水分、重量差异均符合有关规定。因此，参术止咳丸质量稳定可靠。参术止咳丸对咳嗽变异性哮喘（肺阴亏虚型）疗效确切，安全性高，开发成院内制剂具有较高的社会、经济价值。且目前没有治疗咳嗽变异性哮喘肺阴亏虚型的中成药，非常被临床需要。

　　综上所述，参术止咳丸的质量标准及检测方法研究结果表明参术止咳丸质量稳定可靠，开发成院内制剂具有较高的社会、经济价值。基于国家名中医验方“参术止咳丸”院内制剂的研制，为参术止咳丸提供了一个科学的制备方法。

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