【摘要】目的：探讨八珍汤合化积丸加减联合核苷类药物治疗“正虚血瘀型”乙肝肝硬化继发脾功能亢进的效果。方法：选取2020年6—12月在武威市凉州医院就诊的西医诊断为“乙型肝炎后肝硬化继发脾功能亢进”、中医辨证为“正虚血瘀型”的96例患者作为研究对象，根据随机数表法分为对照组和观察组，各48例。对照组给予替诺福韦酯，观察组给予替诺福韦酯联合八珍汤合化积丸，比较两组白细胞（WBC）、血小板（PLT），凝血酶原活动度（PTA）、脾脏厚度、门静脉内径变化、肝脏硬度值及临床疗效。结果：治疗前、治疗3个月，两组WBC、PLT、PTA水平及脾脏厚度、门静脉内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月，两组WBC、PLT、PTA水平较治疗前升高，脾脏厚度、门静脉内径较治疗前降低，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前肝脏FibroScan弹性值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗6个月肝脏FibroScan值小于对
照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组总有效率为87.5%，高于对照组的62.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：八珍汤和化积丸加减联合核苷类药物治疗“正虚血瘀型”乙肝肝硬化继发脾功能亢进，不仅能改善患者的临床症状，还能提高WBC、PLT，改善PTA，在降低肝脏硬度值及脾脏厚度和门静脉内径方面效果显著。

　　【关键词】八珍汤合化积丸；核苷类药物；乙肝肝硬化；继发性脾功能亢进

　　Effect of Bazhen Decoction and Huaji Pills Combined with Nucleoside Drugs in the Treatment of"Positive Deficiency and Blood Stasis Type"Hepatitis B Cirrhosis and Secondary Hypersplenism/TENG Fei.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(9):35-39

　　[Abstract]Objective:To explore clinical effect of Bazhen Decoction and Huaji Pills combined with nucleoside drugs in the treatment of"positive deficiency and blood stasis type"hepatitis B cirrhosis and secondary hypersplenism.Method:From June to December 2020,96 patients who diagnosed as"hepatitis B cirrhosis and secondary hypersplenism"by western medicine and"positive deficiency and blood stasis type"by traditional Chinese medicine syndrome differentiation in Wuwei City Liangzhou Hospital were selected as the research objects,they were divided into the control group and the observation group according to the random number table method,48 cases in each group.The control group was given Tenofovir Dipivoxil,and the observation group was given Tenofovir Dipivoxil combined with Bazhen Decoction and Huaji Pills.The white blood cell(WBC),platelet(PLT),prothrombinactivity(PTA),spleen thickness,portal vein diameter,liver hardness and clinical efficacy of two groups were compared.Result:Before treatment and 3 months after treatment,there were no significant differences in WBC,PLT,PTA levels,spleen thickness and portal vein diameter between two groups(P＞0.05);at 6 months of treatment,the levels of WBC,PLT and PTA in two groups were higher than those before treatment,the spleen thickness and portal vein diameter were lower than those before treatment,and those in the observation group were better than those in the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in liver FibroScan elasticity value between two groups before treatment(P＞0.05);the liver FibroScan elasticity value of the observation group at 6 months of treatment was lower than that of the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).The total effective rate of the observation group was 87.5%,which was higher than 62.5%of the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion:Bazhen Decoction and Huaji Pills combined with nucleoside drugs in the treatment of“positive deficiency and blood stasis type”hepatitis B cirrhosis and secondary hypersplenism can not only improve the clinical symptoms,but also increase the WBC and PLT,and improve PTA,and have significant effects in reducing the liver hardness value,the thickness of the spleen and the diameter of portal vein.

　　[Keywords]Bazhen Decoction and Huaji Pills Nucleoside drugs Hepatitis B cirrhosis Secondary hypersplenism First-author's address:Wuwei City Liangzhou Hospital,Wuwei 733000,China

　　乙型肝炎后肝硬化是一种乙型肝炎病毒感染导致的肝脏慢性进展性疾病，肝组织学表现为弥漫性纤维化、假小叶及再生结节形成[1]。该病早期无明显症状，代偿期肝硬化主要表现为乏力、食欲减退、厌食等，失代偿期肝硬化主要表现为肝功能减退和门静脉高压等低蛋白血症、腹腔积液、消化道出血、感染及肝性脑病等。门静脉高压引起脾脏血液回流受阻，导致继发性脾功能亢进，临床表现为脾大，一种或多种血细胞减少而骨髓造血细胞相应增生，出现贫血、出血、易感染等相关表现。脾切除后血白细胞（WBC）、血小板（PLT）计数可恢复正常，不适症状缓解[2]，但脾脏切除后往往伴随有腹痛、发热、感染及PLT计数升高导致门静脉血栓形成等并发症。此外，外科脾切除手术费用高、痛苦大且并发症多等问题，在临床上越来越被病情处于稳定期的患者所不能接受。针对以上问题，笔者在临床工作中发现，部分乙肝肝硬化失代偿期继发脾功能亢进患者，常伴有乏力、困倦、眠差、齿衄，面色萎黄或暗黑，舌质淡或暗等“正虚血瘀”之象，通过活血补虚等中医类方等方法，可改善患者临床症状，部分患者血三系降低可改善。因此，笔者尝试使用扶正祛瘀、软坚散结之“八珍汤合化积丸加减方”联合强效低耐药之核类药物“替诺福韦酯”治疗乙肝肝硬化继发脾功能亢进，取得了较好的临床效果，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2020年6—12月在武威市凉州医院就诊的西医诊断为“乙型肝炎后肝硬化继发脾功能亢进”、中医辨证为“正虚血瘀型”的96例患者作为研究对象。（1）诊断标准：乙型肝炎后肝硬化诊断标准参照第8版《内科学》第十五章和中华医学会肝病学分会2019版《肝硬化诊治指南》及2019版《慢性乙型肝炎防治指南》，“正虚血瘀型”参照《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准》及《肝硬化中西医结合诊治共识》[3]。（2）纳入标准：符合乙型肝炎后肝硬化继发脾功能亢进及中医“正虚血瘀型”诊断标准；年龄20~67岁。（3）排除标准：排除血液系统疾病引起的白三系降低；排除乙+丙重叠感染、酒精性肝病、脂肪肝及肝癌。根据随机数表法分为对照组和观察组，各48例。对照组，男26例，女22例；年龄32~64岁，平均年龄（42.5±3.1）岁。观察组，男23例，女25例；年龄30~67岁，平均年龄（43.2±3.3）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经武威市凉州医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

　　1.2方法

　　对照组给予替诺福韦酯（成都倍特药业股份有限公司，国药准字H20163436）治疗，300 mg/次，口服，1次/d。观察组在对照组治疗基础上给予八珍汤合化积丸，水煎服250 mL，1剂/d，分2次口服。药物组成：白术30 g，茯苓20 g，党参20 g，当归15 g，川芎15 g，熟地15 g，白芍15 g，三棱10 g，莪术10 g，瓦楞子10 g，五灵脂9 g，香附子10 g，槟榔10 g，炙甘草6 g。腹胀者，加延胡索10 g，川楝子10 g以行气止痛；恶心、呕吐者，加生姜6 g，竹茹10 g；乏力、纳差者，加白术15 g，谷芽10 g，神曲10 g以健脾和胃消食；黄疸者，加大黄15 g，茵陈30 g；齿衄、鼻衄者，加白茅根15 g、仙鹤草15 g，丹皮10 g；畏寒肢冷者，加附子8 g，肉桂8 g，泽泻10 g。两组均治疗6个月。

　　1.3观察指标及评价标准

　　治疗前、治疗3个月及治疗6个月记录两组WBC、PLT、凝血酶原活动度（PTA）、脾脏厚度及门静脉内径变化及肝脏硬度值（FibroScan弹性值）。比较两组疗效，用药6个月后患者临床症状（乏力、困倦、眠差、齿衄，面色萎黄或暗黑，舌质淡或暗）改善情况分为显效、有效和无效。显效：临床症状完全好转；有效：临床症状有改善，但未痊愈；无效：临床症状无改善甚至加重[2]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月WBC、PLT、PTA水平比较

　　治疗前、治疗3个月，两组WBC、PLT、PTA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月，两组WBC、PLT、PTA水平较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

　　2.2两组治疗3个月、6个月脾脏厚度、门静脉内径比较

　　治疗前、治疗3个月，两组脾脏厚度、门静脉内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月，两组脾脏厚度、门静脉内径较治疗前降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前、治疗6个月肝脏FibroScan弹性值比较

　　两组治疗前肝脏FibroScan弹性值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗6个月肝脏FibroScan弹性值小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

　　2.4两组临床疗效比较

　　观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

　　3讨论

　　据WHO报道，全球约有2.57亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，我国肝硬化和肝细胞瘤（HCC）患者中，由HBV所致者分别为77%和84%[4]。慢性乙肝病毒性肝炎一旦发展为失代偿期肝硬化，其5年死亡率约为80%。肝硬化早期无明显症状，后期因肝脏形态改变、假小叶形成，表现为门静脉高压和肝功能减退。门静脉高压常表现为食管胃底静脉曲张、脾大及继发性脾功能亢进等。继发性脾功能亢进突出地表现为外周血PLT、WBC、红细胞计数减少，发生率高达50%~64%，肝硬化继发脾功能亢进导致的血细胞降低，在临床上表现类似再生障碍性贫血，其区别在于前者骨髓象活跃。故脾功能亢进导致血三系降低易导致出血、贫血及感染等并发症出现，而且又可成为各种手术的禁忌证。有学者对肝硬化继发脾功能亢进5年的患者随访观察，对比血细胞减少和血细胞正常的肝炎肝硬化患者，前者的肝功能失代偿发生率和病死率显著增高[5]。且PLT低于75×109/L和WBC低于2×109/L的严重脾功能亢进，发生食管静脉曲张出血和死亡的风险更高[6]。

　　目前，肝硬化的临床治疗目标为积极对病因治疗，减少并发症，减少肝衰竭及肝癌发生风险及降低肝移植率，提高患者生存质量，延长生存时间[7]。而在大多数基层医院，系统评估，病因治疗为首选，其次为并发症的治疗，兼有抗肝纤维化的治疗，反复宣教及随访，定期复查。目前针对肝硬化并发症之一的继发性脾功能亢进治疗方法有外科手术（全脾切除术、脾次全切除术、脾动脉结扎术、经颈静脉肝内门腔静脉分流术）、介入治疗（脾动脉主干、较大分支介入术、无水酒精注射术）、放射治疗（直线加速器、131I-碘化油注射）、射频消融术、药物（应用输注成分血、细胞因子制剂、中药及中药有效成分）。但有研究报道，全脾切除术后许多体液免疫因子水平降低，对于细胞免疫则表现为中性粒细胞、肺、肝、腹腔巨噬细胞及整个网状内皮系统的吞噬和杀菌能力下降，BK细胞活性和淋巴细胞转化率降低，在出现感染时，全脾切除者免疫功能与保留脾脏者差距更大，反映出全脾切除后免疫系统的储备功能明显不足[8]。所谓“正气存内、邪不可干”，乙肝病毒作为外邪，侵袭人体毒瘀搏击成疾，久则累及肝脾肾，耗上气血，衰竭正气，损毁形体，故该病发生前及发展中均有正气不足贯穿全过程。中医学认为肝硬化继发脾功能亢进，临床上多归属于“胁痛”“鼓胀”等范畴[9]。多由酒食不节、虫毒感染、情志刺激及失治误治导致。肝主疏泻藏血，肝病则疏泻失常，气滞血瘀，久则横逆乘脾，脾主运化，脾病则运化失健，水湿内聚，进而木壅土郁，以致肝脾俱病，病久累及于肾。至此肝、脾、肾三脏俱虚、气滞、血瘀、水停错杂为患。故该变病性为本虚标实，治则以益气健脾、扶正祛瘀、软坚散结、利水消肿为大法。八珍汤联合化积丸组方中，党参、白术、茯苓、甘草补脾益气、扶正固本，当归、白芍、生地益血养肝，三棱、莪术、瓦楞子、五灵脂活血化瘀，香附、槟榔行气活血。全方活血化瘀、益气健脾养血、软坚散结。有研究指出，三棱等活血药物活血补伤正，脾功能亢进则脾藏血功能失常，其中的血可归为瘀血，故采用活血药物可直达病灶，和血而不溶血[10]。替诺福韦酯是乙肝病毒聚合酶逆转录酶抑制剂，药物可在体内分解，生成替诺福韦二磷酸，于三磷酸腺嘌呤脱氧核苷酸结合至病毒DNA链，从而有效抑制病毒增殖，降低机体免疫应激，减轻炎症反应[11-12]。乙型肝炎病毒慢性感染及进展至肝硬化阶段，因机体免疫反应表现为转氨酶、胆红素异常，大部分给予对抗病毒治疗后肝功能可明显改善。但疾病进展至肝硬化阶段，或慢性乙肝阶段合并有脂肪肝等其他肝病时，单纯的核苷类药物抗病毒并不能完全改善肝功能。因此本方剂中黄芪、莪术，可用于肝郁脾虚、气滞血瘀的慢性乙肝及肝硬化阶段。但肝为刚脏，肝藏血，喜调达而恶抑郁，故方剂中四物汤可补气养血、柔肝养肝、扶正固本而恢复肝主疏泄功能。抗病毒药物替诺福韦酯有其自身副作用，如无力、腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和胃肠胀气，向心性肥胖、水牛背、头晕、头痛等症状，以上副作用经停药后可消失，但因为病情需要，只要副作用在可控范围内，患者往往要坚持服用。但从中医理论解释，全身乏力，可由气虚、血虚引起，腹痛、腹泻、腹胀等消化道症状，往往由于“肝病传脾”而出现子病及母现象及脾胃运化功能减弱而诸症丛生；向心性肥胖由于水液聚集发病；头晕、头痛多由于脾虚不运、清阳不能上承引起。四君子、四物汤可补气养血、健运脾胃、养血柔肝而改善乏力、消化道不适症状；脾胃健运，肝气调达，可将津液上输于肺，通调水道、下输膀胱，使水液代谢、输布通常，防止湿聚成痰，避免痰湿水液集聚而出现向心性肥胖等；脾胃健运，清阳及津液上承滋养脑髓脉络而头晕头痛症状消失。因此中药可以明显减轻替诺福韦酯抗病毒带来的副作用，而避免因药物不良反应而带来的停药或更换药物。

　　本研究显示，八珍汤合化积丸加减联合替诺福韦酯治疗“正虚血瘀”型乙肝肝硬化继发脾功能亢进患者，治疗后患者乏力、困倦、眠差等正虚之象改善，面色暗黑、舌质淡或暗、脉涩等血瘀之症好转，动态对比观察治疗前后，患者血细胞（WBC、PLT）、PTA升高、脾脏厚度、门静脉内径及肝脏FibroScan弹性值下降显著，与对照组相比疗效显著。

　　综上所述，八珍汤和化积丸加减联合核苷类药物治疗乙肝肝硬化继发脾功能亢进，不仅能改善患者的临床症状，还能提高WBC、PLT，改善PTA，在降低肝脏硬度值及脾脏厚度和门静脉内径方面效果显著。

参考文献

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