[摘要]目的观察国产苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapse or Refractory Multiple Myeloma,RRMM）的临床疗效。方法回顾性选取2021年10月—2023年6月在广西玉林市红十字会医院血液肿瘤科就诊的32例RRMM患者的临床资料。所有患者均使用苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松方案再诱导治疗。评估患者的总有效率、无进展生成期、总生存期及不良反应。结果32例RRMM均接受国产苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗1疗程以上，治疗中位疗程数为[4（1,8）]个，总有效率18例；≥非常好的部分缓解6例。32例患者随访中位PFS为[7.4（3.5,12.8）]个月，中位OS时间为[11.3（4.6,18.8）]个月。血液学不良反应较为常见的是中性粒细胞计数减少7例、血小板减少6例、贫血6例；非血液学不良反应中常见乏力18例、呼吸道感染6例、心脏事件5例，恶心4例及周围神经病变4例。结论苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松对治疗RRMM患者是一种较好的选择，临床治疗效果较好，不良反应性较轻。

　　[关键词]多发性骨髓瘤；复发/难治性；苯达莫司汀；卡非佐米；地塞米松；效果

　　Clinical Observation on the Treatment of Recurrent/Refractory Multiple Myeloma with Domestic Bendamotine,Caffezomi,and Dexamethasone

　　FENG Cui,ZHANG Hua,LI Husheng,LYU Zhao,CHEN Danning

　　Department of Hematology,Guangxi Yulin Red Cross Hospital,Yulin,Guangxi Zhuang Autonomous Region,537000 China

　　[Abstract]Objective To observe the clinical efficacy of domestic Bendamustine+Caffezomi+Dexamethasone in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma(RRMM).Methods Retrospective selection of clinical data of 32 pa‐tients with Relapse or Refractory Multiple Myeloma(RRMM)who attended the Department of Hematology and Oncol‐ogy,Yulin Red Cross Hospital,Guangxi,China,from October 2021 to June 2023.All patients were treated with a re induction regimen of bendamustine,cabozomib,and dexamethasone.Assess the overall response rate(ORR),progres‐sion free survival(PFS),overall survival(OS),and adverse reactions of patients.Results 32 cases of RRMM were all treated with domestic Bendamustine+Caffezomi+Dexamethasone for more than one course,with a median treatment course of[4(1,8)]and a total effective rate(ORR)of 18 cases Very good partial remission(VGPR)in 6 cases.The me‐dian follow-up PFS of 32 patients was[7.4(3.5,12.8)]months,and the median OS time was[11.3(4.6,18.8)]months.The most common adverse reactions in hematology were a decrease in neutrophil count in 7 cases,thrombocytopenia in 6 cases,and anemia in 6 cases;Among non hematological adverse reactions,18 cases were commonly associated with fatigue,6 cases with respiratory infections,5 cases with cardiac events,4 cases with nausea,and 4 cases with pe‐ripheral neuropathy.Conclusion Bendamotine+Caffezomi+Dexamethasone is a good choice for the treatment of RRMM patients,with good clinical efficacy and mild adverse reactions.

　　[Key words]Multiple myeloma;Recurrent/refractory;Bendamotine;Caffezomi;Dexamethasone;effect

　　多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）是一种起源于骨髓浆细胞并分泌大量克隆性免疫球蛋白的恶性浆细胞病，也是发病率仅次于淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤，多发于年老患者[1]。研究报道，绝大部分MM患者最终会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapse or Refractory Multiple Myeloma,RRMM）[2]，因此迫切需要安全有效、可耐受的三联或四联挽救治疗方案。卡非佐米（Carfilzomib,CFZ）是一种新型的蛋白酶体抑制剂，其具备较好抗肿瘤活性和血浆清除率[3]。国外研究证实，将卡非佐米与地塞米松联合应用于治疗已接受过1~3线治疗的RRMM患者，能有效改善患者预后，降低死亡风险[4]。苯达莫司汀是一种抗肿瘤与杀细胞作用兼具的双功能烷基化剂，近年来其以单药或联合其他药物，被重新应用于RRMM患者的临床试验研究[5]。但目前国内尚缺乏苯达莫司汀、卡非佐米、地塞米松联合应用于难治性MM患者中的临床效果研究。本研究回顾性选取2021年10月—2023年6月在广西玉林市红十字会医院血液肿瘤科就诊的32例RRMM患者的临床资料，旨在探究国产苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗对难治性/复发MM患者的有效性及安全性，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性选取本院就诊的RRMM患者32例，其中男18例，女14例；年龄53~77岁，平均（63.23±5.64）岁；lgG型14例，lgA型4例，lgD型3例，入轻链型8例，K轻链型3例。修订的国际分期系统分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期17例；细胞遗传学：标危13例，高危19例。全部患者均接受过一线治疗，23例接受过二线及以上治疗；全部患者既往均使用过硼替佐米治疗，其中22例耐药，10例敏感；30例患者应用过来那度胺治疗，其中18例耐药，12例敏感；25例应用过环磷酰胺治疗，其中20例耐药，5例敏感；5例患者接受过自体造血干细胞移植治疗。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：符合国际骨髓瘤工作组（Interna‐tional Myeloma Working Group,IMWG）及美国血液协会相关共识对“RRMM”的定义[6]；对本研究所用药物无过敏及无禁忌证；ECOG评分0~2分；预期寿命＞6个月；患者均知情同意并签署知情同意书。

　　排除标准：伴有严重肝肾功能障碍、心脑血管疾病者；过去2年内有其他恶性肿瘤、FEV1＜50%的慢性阻塞性肺疾病及哮喘患者；近1个月内有严重应激事件或有感染性疾病者；存在精神、沟通障碍者；治疗依从性差者。

　　1.3方法

　　入组患者均采用苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗方案。具体用药方法为：国产苯达莫司汀60~90 mg/m2，第1、2天或第1、8天进行静脉滴注，4周为一个治疗周期，每周期2剂。同时在第1、2天，第8、9天，第15、16天静脉滴注卡非佐米；用量为第1周第1天20 mg/m2,如果能耐受，随后增至27 mg/m2，口服或静脉滴注地塞米松40 mg/周；对于年龄过75岁患者，根据患者情况将地塞米松减量至20 mg/周；药物使用情况可结合患者年龄、肝肾功能情况、是否出现并发症及相关药物说明书等进行调整。治疗期间对于相关并发症的发生，如带状疱疹、呕吐、感染等，可辅以预防对症支持治疗。

　　1.4观察指标

　　临床疗效：治疗后由研究人员对患者的临床治疗效果进行评价，判定标准参照国际骨髓移植协作组标准[7]，具体包括严格意义的完全缓解（Stringent Complete Remission,sCR）、完全缓解（Complete Re‐mission,CR）、非常好的部分缓解（Very Good Partial Remission,VGPR）、部分缓解（Partial Remission,PR）、疾病稳定（Stable Disease,SD）、疾病进展（Dis‐ease Progression,PD）；总反应率（Overall Response Rate,ORR）=（sCR+CR+VGPR+PR）/总例数×100%。

　　生存评估：入组患者随访截止至2023年6月，记录患者的无进展生存期（Progression Free Sur‐vival,PFS）即从治疗开始直至患者疾病进展、死亡或随访终止时间；总生存期（Overall Survival,OS）即治疗开始到患者死亡时间（或末次随访时间）。

　　不良反应：记录两组患者治疗期间可能出现的不良反应，包括血液学相关不良事件（中性粒细胞计数减少、贫血、血小板减少）和非血液学相关不良事件（乏力、恶心、呕吐、感染、腹泻、心脏事件、带状疱疹、周围神经病变等）。

　　1.5统计方法

　　应用SPSS 29.0统计学软件处理数据。生存评估为计量资料，不符合正态分布，用M（P25，P75）表示，符合正态分布的计量资料用(±s）表示，以t检验；临床疗效和不良反应为计数资料，用例数（n）和率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1患者治疗3个周期后的疗效评估

　　32例患者均接受国产苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗，治疗的中位疗程数为[4（1,8）]个，≥VGPR 6例，PR 12例，SD 5例，PD 9例，ORR 18例，见表1。

　　2.2生存评估

　　32例患者随访中位PFS为[7.4（3.5,12.8）]个月，中位OS时间为[11.3（4.6,18.8）]个月。截至末次随访，8例（25%）因疾病进展、2例（6.25%）因心脏不良事件（1例心房颤动、1例左心室收缩功能不全）终止应用苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松治疗，1例（3.13%）因非疾病相关死亡终止治疗，还有1例（3.13%）疗效评估为SD的患者自行要求更换治疗方案。

　　2.3安全性评估

　　32例患者治疗过程中，血液学不良反应较为常见，绝大部分为Ⅰ~Ⅱ级反应。非血液学不良反应中常见于Ⅰ~Ⅱ级乏力18例；心脏不良事件2例；高血压3例，予降压治疗后血压控制稳定；Ⅰ~Ⅱ级恶心及周围神经病变均各4例，见表2。

　　3讨论

　　目前MM的病因及具体发病机制尚未明确，且仍无治愈方法，临床上主要通过化疗治疗控制肿瘤进展，延长患者生存期。而MM的缓解时间也大多随治疗方案的不同而缩短，对于确诊的复发/难治性MM，尤其是那些已经用尽一线、二线，甚至三线推荐治疗方案的患者，由于个体化的差异（如患者本身、治疗方案、肿瘤负荷等不同），选择更加有效且可耐受的新型治疗策略成为目前重要的一项挑战[7]。

　　雷林子等[8]应用苯达莫司汀联合化疗治疗32例RRMM患者发现，患者ORR为51.6%。一项Meta研究[9]表示应用卡非佐米治疗方案的CBR与ORR分别为56%与45%，中位PFS为3.7~18.7个月，中位OS为10.2~47.6个月。本研究对所有患者疗效进行记录和个体状况评估发现，复发/难治性MM患者ORR达56.25%，≥VGPR 6例（18.75%），PR 12例（37.50%），且随访中位PFS为[7.4（3.5,12.8）]个月，中位OS时间为[11.3（4.6,18.8）]个月，提示苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松用于复发/难治性MM有一定疗效。分析可能为苯达莫司汀的作用机理独特，能使DNA双链与单链发生交联，还能更为持久且广泛的诱导肿瘤细胞DNA链断裂，降低DNA修复机制效率，进而抑制肿瘤细胞的增殖分化[10]。卡非佐米作为一种不可逆的四肽蛋白酶体抑制药，其可高选择性的与蛋白酶上的靶点相结合，蛋白酶体底物累积，诱导骨髓瘤细胞凋亡与生长停滞，并使细胞周期阻滞。地塞米松是一种长效类糖皮质激素药物，尽管临床证实具有较好的疗效，但该药物使用后的药效的持续时间并不长[11-12]，因而本研究在治疗RRMM上，为了保证其疗效，将其与苯达莫司汀、卡非佐米联合治疗，联合用药增强了对肿瘤细胞的抑制作用，从而延缓RRMM患者病情进展及生存时间。

　　在化疗过程中不良反应往往是不可忽视的重要问题，它对患者耐受情况及治疗能否顺利完成起着决定性作用。本研究结果显示血液学不良反应较为常见，绝大部分为Ⅰ~Ⅱ级反应，予对症处理后均能好转。非血液学不良反应中常见为乏力、呼吸道感染、心脏不良事件、恶心、周围神经病变等，患者能自行缓解或对症处理后得以控制。同时本研究也表明，患者发生心脏不良事件比例相对较高，发生率为15.63%，考虑可能与卡非佐米是不可逆的蛋白酶体抑制剂有关，其能延长抑制作用，使得部分患者持续氧化应激从而导致更高的心血管不良事件，此外，也可能与蛋白酶体诱导的自主神经病变有关。以上心血管不良事件通过相应的对症处理后好转，未出现与此相关的死亡病例，提示使用苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松方案所产生的不良事件相对可控，具有一定安全性。但本研究仍存在一定不足，如样本量较少，尚需扩大样本量以进行验证与探究。

　　综上所述，苯达莫司汀+卡非佐米+地塞米松对治疗复发/难治性MM患者是一种较好的选择，临床治疗效果较好，不良反应性较轻。

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