【摘要】临床前模型往往不能捕捉人类恶性肿瘤的不同异质性，因此缺乏临床预测能力。患者来源的肿瘤异种移植（PDX）已经成为一种强大的技术：能够保留其原始样本的分子异质性。其中，肾包膜下异种移植技术是一种在动物体内建立人类癌症模型的方法，近年来受到越来越多的关注。基于这种技术，医学研究人员可以通过将从患者体内取得的原发肿瘤移植到小鼠肾包膜下，再通过小鼠体内长期的繁殖和观察，来研究癌症的生物学特性、组织学特征和治疗反应等。此篇综述了近年来该技术在临床和基础医学研究中的进展和应用，展现了其在肿瘤治疗和研究领域中的优势，为临床和基础研究人员在肿瘤防治研究方面提供参考。

　　【关键词】PDX模型；肾包膜；移植技术

　　Progress in the Application of Renal Subcapsular Xenograft Technology in PDX Models/FENG Chen,LIU Hongbao.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(8):179-184

　　[Abstract]Objective:Preclinical models often fail to capture the different heterogeneity of human malignant tumors,thus lacking clinical predictive ability.Patient derived tumor xenotransplantation(PDX)has become a powerful technique that preserves the molecular heterogeneity of its original samples.Among them,renal subcapsularxenotransplantation technology is a method of establishing a human cancer model in animals,which has received increasing attention in recent years.Based on this technology,medical researchers can study the biological characteristics,histological characteristics,and treatment responses of cancer by transplanting primary tumors obtained from patients into the renal capsule of mice,and then observing long-term reproduction and observation in mice.The article reviewed the progress and application of this technology in clinical and basic medical research in recent years,showcasing its advantages in the field of tumor treatment and research,providing reference for clinical and basic researchers in tumor prevention and treatment research.

　　[Keywords]PDX model Renal capsule Transplantation technology First-author's address:Xi’an Medical College,Xi’an 710068,China

　　尽管目前对人类恶性肿瘤的进展和肿瘤存活所基于的分子事件有着显著的理解，但新疗法在临床试验中往往无法显示明显的功效。像癌症基因组图谱和乳腺癌国际联盟的分子分类学（METABRIC）这样的项目已经展示出了曾经被认为是同一亚型的肿瘤之间的显著异质性[1]。可以说，临床试验未能根据有效药物反应的相关生物标志物充分地对患者进行分层：未经筛选的人群对分子靶向治疗的反应率通常在10%~20%[2]。基于药物功效的分子决定因子和肿瘤异质性的患者分层允许更大程度的反应，例如ALK激酶抑制剂在棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因阳性的非小细胞肺癌患者中的成功[3]。然而，即使进行了患者分层，临床反应也可能是短暂的，并在疾病进展之前仅增加6~12个月的时间[2]。因此，了解肿瘤间的异质性是提高药物疗效的第一步。

　　肿瘤内异质性受细胞自主性（如基因组和表观基因组异质性）和非细胞自主性（如基质异质性）因素的制约。这种异质性对患者对治疗的具体反应和对靶向治疗的快速出现有临床意义[4]。此外，虽然已经开发了许多抗癌的前瞻性药物，并在体外显示出良好的治疗效果，但只有少数药物在复杂的体内实验中被证明是安全和有效的[5]。这些问题主要是由于缺乏研究工具来揭示现实世界中患者的真正癌症状况，同时表明临床前肿瘤模型缺乏临床预测能力，无法重现人类癌症的复杂性。因此，需要一种准确有效的临床前模型来预测和评估癌症患者的治疗效果。而已有多项研究表明，在捕捉肿瘤内及肿瘤间的异质性方面，PDX模型比传统模型具有明显的优势[6]。PDX模型并不是什么新鲜事物，在20世纪80年代已经有相关研究证实，在肺癌患者体内使用细胞毒性药物的临床反应与使用同样药物途径产生的PDX模型中的反应之间有很高程度的相关性[7]。类似的观察结果也出现在儿童横纹肌肉瘤的研究中[8]。此外，PDX模型也被用于进行经典化疗方案的临床前二期研究[9]。这提供了其在肿瘤药物发现和临床前开发中应用的可能。近些年，对于从不同肿瘤类型中构建PDX模型的兴趣再次涌现，这些模型已经成为行业和学术界的首选临床前工具，用以改进药物开发过程[10-12]。本篇总结了PDX模型的建立方法，并重点阐述肾包膜下异种移植技术在PDX模型中的应用。

　　1 PDX模型的建立和类型

　　1.1 PDX的建立方法

　　PDX模型是一种将患者肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠上建立的肿瘤模型，是真正反映人类肿瘤生物学特性的模型之一。用于建立PDX模型的原发肿瘤或转移瘤被切割成小块，并保持组织结构。肿瘤碎片可以皮下、正位或异位移植到肾包膜下方、眼前区或阴囊内侧脂肪垫中[13-14]。不同类型的肿瘤建立PDX的时间不同，范围从几天到几个月。通常，在肿瘤达到1~2 cm（第一代）时，可以切除、分割并重新移植以进行传代[15]。此外，PDX建立的时间随着传代逐渐稳定，在40~50 d就能获得一定大小的肿瘤[14，16]。为避免小鼠模型中的肿瘤移植排斥，常规的PDX模型通常使用免疫缺陷小鼠建立，例如裸鼠、严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠、非肥胖糖尿病-严重联合免疫缺陷（NOD-SCID）小鼠、NOD-SCID-/IL2λ受体缺陷（NSG）小鼠，BALB/cRag2 null/IL2λ受体缺陷（BRG）小鼠和Rag-2 null/Jak3 null（BRJ）小鼠[16-17]。不同的小鼠品种具有不同程度的免疫抑制，因此它们具有不同的植入率，一般情况下，免疫抑制程度高的小鼠具有更高的植入率（BRG/BRJ＞NSG＞NOD-SCID＞SCID＞裸鼠）[13，16，18]。

　　1.2影响因素

　　PDX移植受多种因素的影响，包括肿瘤获取方法、之前的治疗和取样位置可以影响建立PDX的过程[19]。此外，供者肿瘤细胞的来源，如原发病灶或转移，也可以影响成功率[20-21]。在建立肺癌PDX模型的研究中，研究人员发现移植率取决于患者的化疗历史[22]。一项研究建立了一种肝癌PDX平台，并发现接受部分肝切除的NSG小鼠移植后具有更好的移植能力[23]。在急性淋巴细胞白血病PDX模型中，Richter等[24]发现白血病细胞亚型可以确定异种移植的偏好和生长速度。更具侵袭性的高级别和雌激素受体（ER）阴性乳腺癌发现具有更高的移植率[25]。新辅助化疗后残余肿瘤的移植也可以识别出具有更高复发风险的一组患者[26]。有趣的是，肿瘤移植物中间质的比例也会影响移植率。稀缺的中间质可能导致肿瘤植入后的营养不良[27]。此外，移植过程中的技术细节，如注射肿瘤组织的体积、植入位置和小鼠品系，也会对成功率有所影响[13，27]。尽管有许多因素被报道，但优化的方案仍在争议中，并且可能随着不同的癌症类型而改变。

　　1.3常见类型

　　PDX模型可以按照来源、病理学类型、生长率、异质性和响应等方面进行分类。根据建模部位不同可分为皮下PDX模型、肾包膜下移植模型、原位异体移植模型等[28]。

　　大多数PDX模型是通过皮下移植建立的，这种简单的技术可以较好地监测肿瘤的生长，极少发生转移，并模拟了肿瘤最初的微环境[14]。此外，肿瘤植于皮下，方便观察和测量生长情况，技术操作相对简单，不需要高难度技能。然而，皮下移植成功率低。据报道，每150个皮下前列腺癌异种移植中只有2个成功移植。对乳腺癌，尤其是ER阳性的乳腺癌，移植的成功率普遍较低，仅为13%[29-30]。皮下移植部位的低取材率可能是由于血管稀少和血液供应不足。因此，为了提高取材率，bz采用了肾包膜下移植部位，这是人体中血管最多的环境之一，它还具有正的间质流体压力和高的淋巴流率[31]。肾包膜下移植部位确保了移植细胞和组织的营养、激素、生长因子和氧气的丰富供应，甚至在移植的血管化建立之前就已经开始了[32-35]。此外，肾包膜下部位也可以容纳相当大的尺寸范围和来源的组织[36]。

　　原位异体移植PDX模型可以产生转移，准确模拟原发肿瘤的自然环境，通常用于转移瘤的研究[37]。已经发现，将肿瘤组织移植到与原发部位相对应的动物器官中，可以提供适合肿瘤生长的体内环境[38]。但由于原位异体移植模型中的肿瘤大部分位于体内，传统检测方法难以观察到肿瘤的生长情况，更难找到转移灶的位置。因此，在大多数情况下，肾包膜下异种移植可能是更为明智的选择。

　　2肾包膜下异种移植技术

　　在肾包膜下，存在丰富的血管网络，为早期肿瘤组织的生长提供了充足的营养、激素和氧气。同时，原发肿瘤的异质性和遗传特征得以保留，这极大增加了肿瘤移植的成功率[39-40]。

　　2.1移植成功率高

　　研究表明，将子宫颈癌、子宫颈畸形活检和正常子宫颈组织移植到免疫缺陷的小鼠的肾下包膜下，结果发现原发性子宫颈癌PDX模型的总植入率为（71.4±12.5）%（n=14），而且肿瘤保持了母系肿瘤的形态、组织结构和免疫组织化学特征，并表现对局部组织的侵犯性[40]。Heo等[41]通过肾包膜下异种移植技术，成功将原发性上皮卵巢癌组织植入BALB/C雌性裸鼠，建立了PDX模型，成功植入率为48.8%，而且血红蛋白和嗜酸性染色及短串联重复分析显示PDX和原发患者组织之间存在组织学和遗传学相似性。对于非小细胞肺癌，肾包膜下植入率甚至可高达90%，而皮下植入仅为25%[42-43]。高风险子宫内膜癌在肾包膜下的移植率为62.5%，而皮下移植为50%[44]。

　　2.2保留异质性和遗传特征

　　有学者比较了良性和恶性人类前列腺组织在免疫缺陷小鼠的肾包膜下、皮下和正位部位的取材率，结果表明肾脏部位的成功取材率最高[45]。肾脏移植部位的血管较多，与原始异质原发肿瘤样本中存在的各种癌症亚群的选择压力减少有关。鉴于原发性前列腺癌内的细胞异质性，推测癌症内的各种细胞类型在容忍与移植过程初始阶段相关的缺氧的能力上有很大差异。出于这个原因，相信在血管较多的肾包膜下移植部位，保留原始原发肿瘤的细胞复杂性（异质性）更有优势。肾包膜下异种移植与母体肿瘤在组织病理学、标记物表达、基因图谱及雄激素敏感性和转移能力等特性方面观察到的高度相似性支持了这种解释[46]。

　　2.3利于肿瘤的发生发展研究

　　此外，肾包膜植入可极大缩短肿瘤植入时间，这是寻求实现实时PDX数据用于个性化癌症治疗最重要的变量之一。最重要的是，一旦基于肾包膜下的PDX模型很好地建立起来，就可以被重新移植到例如皮下部位，这有利于监测肿瘤的生长，例如受治疗药物的影响，或用于评估转移能力的正位部位（小鼠前列腺）[47]。

　　3肾包膜下异种移植技术的应用

　　3.1前列腺癌

　　通过肾下包膜异种移植建立的前列腺癌PDX模型有助于（i）前列腺癌基础研究（如识别转移相关基因、新的治疗靶点），（ii）转化研究（如潜在和已建立的抗癌药物的疗效测试、新的靶向治疗方法）和（iii）个性化癌症治疗。

　　前列腺癌PDX亚系列在特定的生物和分子特征上表现出显著差异，不仅有助于发现新的生物标志物，还有助于发现治疗靶点。例如，通过比较转移和非转移亚系列进行综合基因和miRNA表达分析，可以鉴定前列腺癌进展和转移的分子标志。因此，对转移性前列腺癌亚系列（PCa1-met）和非转移性前列腺癌亚系列（PCa2）进行基因表达系列分析（SAGE）比较，鉴定出了一个新的基因：编码ADP-核糖基化因子GTP酶激活蛋白的基因（ASAP1），在临床样本中，与原发癌和良性前列腺癌相比，ASAP1蛋白在转移性前列腺癌中表达升高。功能研究表明，ASAP1基因在前列腺癌细胞迁移和组织侵袭中发挥重要作用[48]。同样，利用下一代测序技术，在前列腺癌转移和非转移亚系列中鉴定出不同表达的已知和新的miRNA，这些miRNA很可能是前列腺癌转移的潜在标志物[49]。癌症通常由细胞的亚群组成，这些细胞在人口数量和对特定治疗的敏感性方面可能有显著差异。生物学特性的差异被认为是患者对某些治疗反应不同的原因。

　　由于每个患者的癌症是独特的，理想情况下，治疗应该根据每个患者的癌症进行个性化治疗。选择最有效、最经济、最少毒副作用的化疗方案是肿瘤学家今天面临的主要挑战之一[50]。无效治疗的高毒性可能会阻止患者接受替代治疗。使用与原发肿瘤密切模拟的PDX模型可预测个性化癌症治疗中的药物疗效。这种药物敏感性测试具有时效性，并可以随后确定患者实施最佳药物治疗方案。为此，患者自身恶性肿瘤的首代或早期异种移植物对确定最佳药物治疗非常有用。这种异种移植物表达患者原始癌症的分子异质性和组织学复杂性，因为它包含原始肿瘤的基质并模拟肿瘤微环境的细胞间相互作用。有关研究预测患者的药物反应表明，首代异种移植物对个性化癌症化疗的应用是合适的[51]。

　　3.2子宫颈癌

　　最近的一项系统评价结果显示，在子宫颈癌患者来源的异种移植模中，严重免疫缺陷小鼠在肾包膜下植入会有较高的移植成功率，可达62%[52]。Larmour等[40]使用12个鳞状细胞癌，1个腺癌，1个腺鳞癌，7个子宫颈疾病活检和正常子宫颈组织移植到免疫缺陷小鼠的肾包膜下，然后将产生的肿瘤部分连续移植到新的受体小鼠中，在体内进行3次连续传代。利用免疫组织化学技术，对母体和异种移植肿瘤进行p16INK4a，HPV和CD-45检查，实验结果显示，原发性子宫颈癌PDX模型的总移植成功率为（71.4±12.5）%，肿瘤保留了原有的形态学、组织学和免疫组化特征，并且表现出对局部组织的浸润。该研究使用肾包膜下异种移植方法建立了一个良好的子宫颈癌PDX模型，其不仅具有良好的植入率还能较准确模拟子宫颈癌的体内特征；同时，首次证明了宫颈疾病和正常宫颈组织在PDX模型中也能够生成微小的组织结构。

　　肾下包膜移植技术也用于预测抗癌药的敏感性。Suzuki等[53]研究了21例子宫颈癌患者接受氟代嘧啶类药物UFT治疗的效果，并分析了药物抑制胸腺嘧啶合酶（TS）及血清、肿瘤组织5-氟尿嘧啶（5-Fu）水平与肿瘤敏感性的关系。同时，利用肾包膜下移植物实验预测了肿瘤敏感性。研究结果发现，药物抑制TS及血清、肿瘤组织5-Fu水平差异较大，但药物抑制TS与肿瘤敏感性呈良好的相关性（r=0.73），说明TS抑制试验可以预测氟代嘧啶类药物治疗的子宫颈癌患者的肿瘤敏感性。

　　3.3足腱鞘巨细胞瘤

　　足腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种具有集落刺激因子1受体（CSF1R）信号表达的局部侵袭性肿瘤。然而，TGCT缺乏更好的体内和体外模型。Tang等[54]将TGCT肿瘤移植物手术植入无胸腺小鼠的肾包膜下周围，建立患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型。分析了组织学和CSF1R抑制剂反应模式的评估。此外，使用带有终点分析的患者来源的移植物的体外培养验证了TGCT移植物对CSF1R抑制剂的反应模式。研究发现肾包膜下支持TGCT肿瘤移植物的生长，移植成功率为95%，且保持其原始形态和组织学特征。并认为这种模型加上体外移植物培养可以成为局部侵袭性肿瘤，作为TGCT的潜在临床前转化平台。

　　4小结与展望

　　相对传统的人工培养细胞模型、基因编辑模型等，PDX模型具有更高的生物学真实性和临床相关性，可为癌症的个性化医疗、个体化化疗、新药开发等研究提供更加可靠的实验数据。目前，PDX模型已被应用于几种癌症的临床前药物测试和生物标志物鉴定，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、脑癌和结肠癌[55]。其中，肾下包膜移植方法增强了患者恶性疾病重要特性的保留，例如：（i）保留肿瘤的异质性、雄激素和药物敏感性；（ii）保留肿瘤进展相关特性和适用于预测个性化化疗的临床药物反应；（iii）保留基因谱和靶向药物敏感性[56]。

　　虽然肾包膜下移植优势显著，但也存在某些限制，例如，该位点的移植操作复杂，对实验人员有很高要求，需要丰富的外科手术经验，也不易观察和测量肿瘤的大小。另外，PDX研究中的一个关键环节是使用免疫缺陷的小鼠品系进行肿瘤的移植和繁殖，因为小鼠应该避免对人体组织的排斥。由于这个原因，传统的PDX模型不适合用于筛选免疫调节剂，如疫苗和检查点阻断抗体，它们通过激活宿主的免疫系统发挥作用，而移植了人类造血干细胞（CD34+细胞）的人源化PDX模型可以是一种替代选择[57]。同时，人类基质成分（如癌症相关的成纤维细胞、内皮细胞、免疫和炎症细胞）被小鼠元素取代的情况可能会反复发生[58]。在这方面，PDX在完全模拟人类癌症的肿瘤微环境方面有仍存在局限性，需要找到克服它的方法。

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