【摘要】子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其发生发展与多种因素相关，具体病因尚不明确。近年来机体免疫功能在恶性肿瘤中的研究成为热门话题，外周血淋巴细胞计数情况一定程度上能反映机体当前的免疫功能状态，但其在子宫内膜癌中的研究尚处于起步阶段。本文将对淋巴细胞在子宫内膜癌中的研究进展做综述，并讨论外周血淋巴细胞检测在子宫内膜癌中的应用价值。

　　【关键词】子宫内膜癌,外周血淋巴细胞检测,机体免疫

　　[Abstract]Endometrial cancer is a common malignant tumor in the female reproductive system,and its occurrence and development are related to multiple factors.The specific etiology is not yet clear.In recent years,research on the immune function of the body in malignant tumors has become a hot topic.The peripheral blood lymphocyte count can to some extent reflect the current immune function status of the body,but its research in endometrial cancer is still in its early stages.This article will review the research progress of lymphocytes in endometrial cancer and discuss the application value of peripheral blood lymphocyte detection in endometrial cancer.

　　[Keywords]Endometrial cancer Peripheral blood lymphocyte detection Immunity of body

　　子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统中常见三大恶性肿瘤之一，是经济发达地区最常见的妇科恶性肿瘤[1-2]。中国作为发展中国家，子宫内膜癌的发病率也呈逐年上升趋势，55~60岁为发病风险最高的人群，其发生发展是一个复杂的生物过程，具体病因尚不清楚，但肥胖、高血压、2型糖尿病为其公认的高危因素，子宫内膜癌确诊患者中大多数为早期，不规律阴道出血为其典型临床症状，晚期及特殊类型子宫内膜癌患者预后欠佳[3]。

　　随着对肿瘤免疫微环境的相关研究的逐步深入，研究者们发现肿瘤微环境对一些恶性肿瘤的迁徙、侵袭有着重要的影响，而免疫细胞作为肿瘤微环境主要成分之一，在其中起着重要作用[4]。最早应用于免疫缺陷疾病患者免疫系统功能监测的淋巴细胞检测现如今也在临床多个科室得到应用。对恶性肿瘤患者外周血或肿瘤组织中淋巴细胞亚群进行检测，可评估机体免疫功能状态，以协助疾病预测或临床诊疗。在妇科肿瘤中，卵巢癌和子宫颈癌患者的淋巴细胞及其亚群变化特点已有不少学者报道，而针对子宫内膜癌的研究相对较少，且尚处于起步阶段，仍存在争议。本文将对淋巴细胞检测在子宫内膜癌中的研究进展进行阐述，讨论外周血淋巴细胞在子宫内膜癌中的应用价值。

　　1淋巴细胞的分类及其检测方法

　　1.1概述淋巴细胞的分类

　　目前对于淋巴细胞的分类方式有多种，较为常见的是将淋巴细胞分为主要针对细胞免疫的T淋巴细胞和体液免疫的B淋巴细胞，以及自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞（DC）、巨噬细胞等固有免疫细胞。按细胞表面CD抗原，T淋巴细胞又分为CD4+T细胞、CD8+T细胞。CD4+T细胞还包括1型辅助性T细胞（Th1）、2型辅助性T细胞（Th2）、17型辅助性T细胞（Th17）和调节性T细胞（Treg）等[5-6]。

　　1.2淋巴细胞的检测方法

　　浸润肿瘤的淋巴细胞（TILs）检测大多采用操作简便的免疫组化技术，起居有敏感性高、特异性强的特点；外周血的淋巴细胞亚群（PBLs）检测多采用指标客观且可供动态观察的流式细胞术。无论是TILs还是PBLs，都能在一定程度上反映肿瘤情况，各有优劣，可互为补充。

　　2淋巴细胞检测在子宫内膜癌中的应用

　　2.1背景

　　T淋巴细胞作为肿瘤免疫的主要参与者，在子宫内膜癌中起着重要作用。除了检测各淋巴细胞绝对值的计数情况，比值也是一项重要检测指标，如CD4+/CD8+比值。另外，CD4+T细胞作为细胞免疫的重要部分，其亚群在内膜癌的发生发展过程中也发挥关键作用[7]，其中Th1/Th2和Th17/Treg两对重要的平衡体系维护着机体免疫平衡的稳定，一旦失衡，会导致细胞因子分泌异常和炎症，便可能导致组织病变甚至肿瘤的发生[5]。

　　2.2 CD4+T淋巴细胞与CD8+T淋巴细胞

　　机体免疫调节的中性枢纽是CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T细胞作为辅助性细胞具有辅助、诱导其他免疫细胞的功能[8]，外周血CD4+T细胞水平能直接反映机体免疫功能状况；CD8+T细胞作为抑制性细胞在机体免疫应答过程中起着负性调节作用，可抑制CD4+细胞介导的迟发型超敏反应及增殖反应[9]。由此说明，CD8+T细胞的增多可说明机体抗肿瘤能力的减弱，或可预示着患者预后欠佳。

　　T细胞作为肿瘤免疫的关键细胞，针对其的研究也较多，目前大多数研究是将子宫内膜癌患者与正常健康人群外周血及组织标本中T淋巴细胞亚群的相对比，试图寻找其规律，在相关文献中有详细报道[10-12]。这些研究结果虽未得出统一规律，但都证明了子宫内膜癌患者淋巴细胞亚群的组成在组织及外周血中均较正常人群有明显差别。

　　2.3 Th1细胞与Th2细胞

　　Th1细胞与细胞免疫相关，能够介导超敏和细胞免疫等反应中的组织损伤；Th2细胞与体液免疫相关，促使大量肿瘤血管新生从而导致肿瘤进展[13]。Th1与Th2细胞两者比例呈平衡稳定状态，预示着机体免疫的平衡，一旦平衡被打破便会引起免疫漂移，从而影响肿瘤的发生发展[5，14]，在肿瘤负荷得到缓解时其平衡也会得到恢复。郑爱文等[15]研究指出，子宫内膜癌患者的Th2细胞水平明显升高，Th1细胞水平显著下降，Th1、Th2比值也有所降低，这预示着机体抗肿瘤能力的下降，而切除肿瘤后，Th1/Th2比值则逐渐恢复平衡。由此可以推测，Th2细胞水平在子宫内膜癌的免疫状态中占重要地位，其水平的升高促进了子宫内膜癌的病变和进展。

　　2.4 Th17细胞与Treg细胞

　　现在越来越多的研究证明慢性炎症触发子宫内膜癌变过程[16]。作为炎症发病的一个重要因素，Th17细胞及Treg细胞可能参与了子宫内膜癌的发病机制及发展过程[7，17]。Th17细胞能够诱导炎症产生，促使肿瘤增殖、生长，抑制细胞的凋亡，同时也能能够诱导肿瘤中的Th1细胞，增强机体的抗肿瘤能力[7，18]。Treg细胞是一种负性调节细胞，利用抑制T细胞发挥功能，维持免疫功能的稳定状态与免疫耐受[19]。

　　在子宫内膜癌中，患者外周血Treg细胞数量的增加有可能导致肿瘤细胞的耐受性，从而帮助子宫内膜癌细胞存活与繁殖，甚至远处迁移，而Th17细胞最有可能抵消Treg细胞作用，以保持免疫平衡；一旦肿瘤细胞发育并形成肿瘤微环境，Th17和Treg细胞的数量就会因为早期免疫反应而增加，相应Th17/Treg比值也有明显变化[17]。另外，子宫内膜癌Treg细胞计数会随着肿瘤的进展而累积增加，这些细胞水平的升高也提示肿瘤分期越晚、分级越重，预后越差[20-21]。

　　2.5其他淋巴细胞

　　关于B淋巴细胞引导的体液免疫在肿瘤方面的研究多针对实体肿瘤组织，在子宫内膜癌中的应用文章报道较少。2021年协和医学院一项关于异位淋巴组织（TLS）在子宫内膜癌中的应用研究显示，CD20+B淋巴细胞成团聚集于内膜癌肿瘤组织中并组成了TLS，含有TLS的患者无进展生存期优于无TLS患者，且CD8+T细胞计数较高是预后良好的独立预测因子[22]。另外，NK细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞等固有免疫细胞在肿瘤的发生发展中也起着重要作用，例如在大多数恶性肿瘤中富含巨噬细胞的微环境与其不良预后相关，成熟DC细胞的肿瘤浸润程度通常与良好预后相关[23-24]。另外，一些抗炎因子如白细胞介素-10（IL-10）、前列腺素E2（PGE2）等，直接或间接抑制了T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的增殖和活性，促进Treg细胞分化，从而参与内膜病变过程[23，25]。

　　3外周血淋巴细胞检测在子宫内膜癌中的应用意义
       3.1协助子宫内膜癌早期筛查

　　既往认为子宫内膜癌发现越早，预后越好，随着现如今代谢性疾病患者的增多，据相关流行病学统计，子宫内膜癌患病呈现逐年增加趋势，且倾向于年轻化，这也显示出早期筛查的重要性[26]。组织活检虽为诊断金标准，但分段诊刮作为有创性操作可能发生宫腔粘连、炎症等并发症，进而对女性生育能力造成损害，对于无症状的患者，诊刮显然不适合作为常规筛查手段。血清学检测具有方便快捷、创伤性小等特点，现逐渐成为研究的热点。

　　近年已有研究者提出CD8+T细胞在黑色素瘤和肺癌等多种癌症早期诊断的潜在价值[27]。但对于子宫内膜癌，也曾有研究者提出Treg细胞及其表达通路上PTEN基因的表达作为子宫内膜癌预测标志物的可能性，这也体现出PBLs作为无创性子宫内膜癌筛查标志物的巨大潜力[21]。但PBLs受机体基础状态的影响，如在三大高危因素中已有报道指出肥胖与CD8+T细胞的相关性，因此还需更多研究明确其在子宫内膜癌中的特征，未来有望与其他如肿瘤标志物等指标一起成为内膜癌筛查的指标[28]。

　　3.2对浸润肿瘤的淋巴细胞检测结果进行补充分析

　　对TILs的检测多采用免疫组化技术，但免疫组化技术受检测试剂及病理科医生经验的影响，而且由于许多抗体对石蜡组织不起作用，很难解释其反应，所以可用的标记物数量有限[11]。而流式细胞术应用于外周血淋巴细胞计数其结果相对稳定。由前文可知，子宫内膜癌患者组织及外周血淋巴细胞亚群的组成较正常人群明显改变，且这些差别在内膜病变早期即已出现，晚期更显加重。虽然PBLs缺乏解剖及组织学特异性，但患病及健康人群的显著差异已足够协助鉴别，从而对TILs结果起到补充说明的作用，辅助TILs在子宫内膜癌诊断中的应用[29]。

　　另外，子宫内膜癌的诊断除了病理分型，还有分子分型，包括POLE超突变型、低拷贝型、高拷贝型及微卫星不稳定型（MSI）。通过病理检查及基因检测诊断患者的分子分型，以评估风险分层，了解病情的恶性程度及是否对靶向治疗敏感，协助治疗方案的制定。现已有研究报道部分分子分型与淋巴细胞的相关性，如错配修复与Treg细胞、POLE超突变型与CD8+T细胞[21，30]。基因检测的价格限制使其在实际临床工作中普及率欠佳，但分子分型与淋巴细胞的相关性证实外周血淋巴细胞的存在可辅助分子分型的诊断，协助临床方案的制定。

　　3.3免疫治疗潜在靶点，改善患者预后

　　现在免疫治疗在患者维持治疗中占据重要地位，免疫治疗在子宫内膜癌中的研究也如火如荼。前文已提及Th1/Th2和Th17/Treg平衡的重要性，现已有研究指出，通过纠正相关细胞因子，重新平衡Th1/Th2及Th17/Treg比值，将有助于增强机体的抗肿瘤免疫能力，这可能是子宫内膜癌患者的一种新型免疫增强疗法[5，31]。也有研究报道，与无错配修复缺陷的子宫内膜癌相比，存在错配修复缺陷的子宫内膜癌肿瘤组织中Treg细胞数量显著增加，且Treg细胞与肿瘤的分期、分级等均存在相关性，这提示通过靶向Treg细胞的治疗可能有助于改善患者预后[21]。肿瘤的发生发展本就与机体抗肿瘤能力相关，将外周血淋巴细胞作为全身治疗的作用靶点，加强机体的抗肿瘤能力，这或将会是恶性肿瘤维持治疗的新方向。

　　免疫检查点抑制剂与其他常规抗癌治疗结合的策略也是目前的研究热点，在卵巢癌中已有报道[32]。在子宫内膜癌中也有研究指出PD-1、PD-L1阳性患者其病理组织中大量浸润CD4+T细胞、CD8+T细胞[33-34]，或可从中寻找淋巴细胞与免疫检查点之间的关系，在常规治疗中加入免疫检查点抑制剂，从而改善子宫内膜癌患者的预后及延长生存。

　　3.4监测治疗效果，预测患者预后

　　在子宫内膜癌中，肿瘤成分通过自身修饰或代谢改变等使免疫系统对其监视、杀伤能力明显降低，同时肿瘤微环境中多种组分的构成和功能发生改变，免疫系统无法有效地清除肿瘤细胞，甚至促进肿瘤的进展[4]。患者的预后是机体免疫与肿瘤进展相对抗的结果。

　　由前文可知，相关淋巴细胞在疾病发生发展中产生影响，其数量或比例也在发生着变化。初始治疗前部分淋巴细胞如Treg细胞的增多可能预示预后欠佳，可结合其他检验指标对患者进行预后预测；在治疗过程中监测淋巴细胞，可帮助评估患者疾病治疗效果及机体免疫功能情况，以此综合协助医生对患者制定个性化治疗方案。但目前尚缺乏针对淋巴细胞与子宫内膜癌患者预后的相关研究，且外周血淋巴细胞计数受检验仪器、检验试剂的影响，不同检验机构参考范围有所影响，对于统一标准的制定尚有难度。

　　4小结与展望

　　外周血淋巴细胞检测能协助了解机体的免疫反应及肿瘤进展，结合临床期别评估疗效及预后，深入理解肿瘤的发生发展机制。但针对子宫内膜癌PBLs的研究尚在起步阶段，仍需更多的统计样本分析获得更详尽的特征描述。随着对淋巴细胞亚群的组成和功能的认识更加全面，以及相关检测技术的优化革新，PBLs在临床上的应用也将更为广泛，让更多的患者获益。

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