【摘要】目的：基于数据挖掘技术探究运用中药复方治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎（KOA）的组方用药规律。方法：通过检索中国知网（CNKI）数据库中内服中药治疗肝肾亏虚型KOA的文献，筛选出符合纳入排除标准的方药内容录入Excel 2019进行整理统计，使用SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析，SPSS Statistics 26.0进行聚类分析。结果：纳入文献共62篇，涉及中药134味，使用频次≥13的药物共18味；前五位高频中药为牛膝、当归、熟地黄、杜仲、甘草；药物性味以甘温为主，归经多为肝、肾经。通过关联规则分析得到115条结果，其中两项关联支持度最高的为当归-牛膝；三项关联支持度最高的为白芍-当归-牛膝；四项关联支持度最高的为甘草-当归-牛膝-川芎。通过聚类分析将高频药物分成三类，第一类为秦艽、细辛、防风、川芎、独活、党参、桑寄生、茯苓、甘草、当归、白芍、生地黄；第二类为山茱萸、枸杞子、淫羊藿；第三类为熟地黄、杜仲、牛膝。结论：通过口服中药的方法治疗肝肾亏虚型KOA时，应以补益肝肾、活血化瘀为主，根据临床症状表现适当辅以祛风除湿、补益气血、收敛固涩的药物。

　　【关键词】膝骨关节炎；肝肾亏虚；中药；数据挖掘；用药规律

　　Study on the Medication Regularity of Traditional Chinese Medicine in Treating Knee Osteoarthritis of Liver and Kidney Deficiency Type/SHAONan,WANG Ling,MO Chengrong.//Chinese and Foreign Medical Research,2024,22(4):138-143

　　[Abstract]Objective:To explore the medication regularity in the treatment of knee osteoarthritis(KOA)with liver and kidney deficiency based on the data mining technology.Method:By searching the literature on the treatment of liver and kidney deficiency type KOA with traditional Chinese medicine in the China national knowledge infrastructure(CNKI)database,and selected the prescription content that met the inclusion and exclusion criteria and entered it into Excel 2019 for sorting and statistics.SPSS Modeler 18.0 was used for association rule analysis,and SPSS Statistics 26.0 was used for cluster analysis.Result:A total of 62 articles were included,involving 134 traditional Chinese medicines and a total of 18 drugs with a frequency of use≥13;the top five high-frequency traditional Chinese medicines were Niuxi,Danggui,Shudihuag,Duzhong,and Gancao;the medicinal taste was mainly sweet and warm,with the liver and kidney meridians being the main meridians.A total of 115 results were obtained through association rule analysis,with the highest support for two associations being Danggui-Niuxi;the highest support for the three associations was Baishao-Danggui-Niuxi;the highest support for the four associations was Gancao-Danggui-Niuxi-Chuanxiong.By clustering analysis,high-frequency drugs were divided into three categories.The first category were Qinjiao,Xixin,Fangfeng,Chuanxiong,Duhuo,Dangshen,Sangjisheng,Fuling,Gancao,Danggui,Baishao,Shengdihuang;the second type were Shanzhuyu,Gouqizi,Yinyanghuo;the third type were Shudihuang,Duzhong,Niuxi.Conclusion:When treating liver and kidney deficiency type KOA through oral administration of traditional Chinese medicine,the main focus should be on tonifying the liver and kidney,promoting blood circulation and removing blood stasis.According to clinical symptoms,appropriate medications such as dispelling wind and dampness,supplementing Qi and blood,convergence and astringent should be supplemented.

　　[Key words]Knee osteoarthritis Liver and kidney deficiency Traditional Chinese medicine Data mining Medication regularity

　　First-author's address:Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China

　　膝骨关节炎（KOA）是一种以膝关节疼痛、肿胀、畸形为主要临床表现的慢性退行性疾病[1]。其临床特征为关节软骨、软骨下糜烂硬化、边缘骨赘形成，滑膜、关节囊等多种形态改变[2]。近年来，随着人口老龄化的加剧和肥胖率不断增加，KOA的发病率也在逐步提高[3]。西药治疗主要通过口服对乙酰氨基酚、阿片类药物、非甾体抗炎药、类固醇类药物及手术方式来治疗，但存在口服西药的不良反应和手术治疗的高昂费用等问题[4-5]。口服中药治疗KOA因其疗效确切，副作用小等优点越来越收到人们的关注[6-7]。在中医学中，KOA被认为属于“痹症”的范畴，病机为瘀滞痰停、肝肾亏虚[8-9]。大量临床研究表明口服中药复方治疗KOA的效果显著[10]。因此本文运用数据挖掘的方法对内服中药治疗肝肾亏虚型KOA有效的临床处方数据进行回顾性分析，探究用药规律和组方特点，为临床治疗提供参考，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　以（“膝骨关节炎”OR“膝痹”OR“退行性膝关节病”）AND（“肝肾亏虚”OR“肝肾虚损”）AND（“中药”OR“汤药”OR“口服中药”）为主题词在中国知网（CNKI）数据库中检索文献，检索时间从数据库建库开始到2023年3月。纳入标准：（1）文献研究对象符合美国风湿病学会1995年制定的KOA诊断标准[11]，或2007年中华医学会骨科分会专家制定的KOA诊断标准[12]，符合《中药新药临床研究指导原则：第三辑》[13]诊断标准或《中医病证诊断疗效标准》[14]；（2）用中药方剂治疗，包括联合其他中西医治疗方法（针灸、推拿、西药等）；（3）药物方剂组成明确；（4）治疗效果确切有效。排除标准：（1）文献综述；（2）学位论文；（3）动物实验研究型文献；（4）出现2次及以上的文献；（5）理论探讨；（6）包含除肝肾亏虚外其他证型的文献；（7）除内服外的中药剂型（外敷、熏洗等）。

　　1.2方法

　　筛选出符合纳入排除标准的文献，并将文献中的处方依次录入EXCEL 2019中，参照《中华本草：精选本》[15]和《中华人民共和国药典：2015年版，一部》[16]等书籍，规范表格中的药物名称（例如：龟胶、龟板胶、龟甲膏统一规范为龟甲胶，川牛膝、怀牛膝、土牛膝、川牛藤统一规范为牛膝；桂心规范为肉桂；旱莲草规范为墨旱莲），统计药物的使用频次、性味归经、功效类型，并计算频率。使用SPSS Modeler 18.0对方剂中的组成药物进行关联规则分析。运用SPSS Statistics 26.0对高频药物进行聚类分析。

　　1.3观察指标

　　提取出文献中组成处方的药物，观察每种药物的使用频次频率、性味归经、功效类型。使用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法建模，对文献中涉及的中药进行关联规则分析，得到药物关联规则的支持度和置信度。运用SPSS Statistics 26.0对高频药物进行聚类分析，观察高频药物的分类结果。

　　2结果

　　2.1文献检索结果

　　依据检索词在数据库中共检索出文献1 470篇，筛选出符合纳入排除标准的文献62篇，见图1，其中包含中药134味。

　　2.2高频药物及功效类型分析

　　用Excel 2019对全部处方中涉及的134味中药进行频次统计，药物累计使用频次为828次；将使用频次≥13的定为高频药物，共18味；高频药物使用的总频次为434次，占全部药物使用频次的52.42%；其中使用频次排名前五的药物分别为牛膝（49次）、当归（37次）、熟地黄（35次）、杜仲（33次）、甘草（33次）；功效类型以补益药为主，其次为祛风湿药和活血化瘀药，见表1。

　　2.3药物性味归经分析

　　对纳入的134味中药的性味归经进行频次和频率统计分析，其中温性药（420次）使用频次最高，占总数的50.72%，按照从高到低的顺序排列依次是温、平（251次，30.31%）、寒（113次，13.65%）、热（26次，3.14%）、凉（18次，2.17%），见图2。

　　从药味方面统计，药味累计使用频次为1 394次，使用频率最高的是甘味药（499次），占总数的35.80%，按照从高到低的顺序排列依次是甘、苦（343次，24.61%）、辛（318次，22.81%）、酸（107次，7.68%）、咸（63次，4.52%）、淡（37次，2.65%）、涩（27次，1.94%），见图3。

　　按照药物归经分类，药物累计归经频次为2 040次，使用频率最高的是归肝经的药（573次），占28.09%，按照由高到低的顺序排列前五位的依次是肝、肾（459次，22.50%）、脾（325次，15.93%）、心（235次，11.52%）、肺（177次，8.68%），见图4。

　　2.4关联规则分析

　　使用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法建模，对134味中药进行关联规则分析。设置支持度≥30，置信度≥80，按照支持度由高到低的顺序排列，得到115条药物关联规则，分别统计2种、3种、4种药物排名前10的关联规则；其中两项关联支持度最高的为当归-牛膝；三项关联支持度最高的为白芍-当归-牛膝；四项关联支持度最高的为甘草-当归-牛膝-川芎，见表2、表3、表4、图5。

　　2.5聚类分析

　　运用SPSS Statistics 26.0对18味高频药物采用组间连接的方法进行系统聚类分析，绘制出聚类树形图，最终得到三个聚类结果；第一类：秦艽、细辛、防风、川芎、独活、党参、桑寄生、茯苓、甘草、当归、白芍、生地黄；第二类：山茱萸、枸杞子、淫羊藿；第三类：熟地黄、杜仲、牛膝，见图6。

　　3讨论

　　本研究对纳入的134味中药进行归纳统计分析，在高频药物及功效类型分析中，牛膝的使用频次最高，达到49次，其次是当归（37次）、熟地黄（35次）、杜仲（33次）、甘草（33次）。以上用药频次排名前五的中药中以补益药为主，牛膝虽为活血化瘀药，但同样具有补肝肾、强筋骨的功效。在中医基础理论中认为，肝能藏血，肾能藏精，精和血可以相互滋生转化，由于肝肾亏虚，气血生化乏源导致筋脉不得濡养，从而导致肢体疼痛麻木，也就是常说的“不荣则痛”，因此用药频率较高的多为补益药。药性以温性药居多，占使用总频次的50.72%。温性药具有温经通络、补火助阳等作用。药味以甘、苦、辛味最为常见。甘味能补、能和、能缓，多具有补益和中、缓急止痛的功效，可以调和药性，治疗正气虚弱；苦味能泄、能燥、能坚，多具有泄热燥湿、泻火坚阴的功效，能治疗阴虚火旺等证；辛味能散、能行，多具有行气行血的功效，可以治疗气血瘀滞之证。这几类药物联合使用，可以在补益的同时推动气血运行，避免补益过度造成气血壅滞。药物归经以归肝、肾、脾经的中药为主。《素问·五藏生成》中提出：“肝之合，筋也，……。脾之合，肉也，……。肾之合，骨也……。”“诸筋者，皆属于节”。由此可见，肝、肾、脾三脏共同调节全身筋骨肌肉和关节，因此治疗本病多选用归肝、肾、脾经的药物。

　　在关联规则分析中显示，两项关联支持度最高的是当归-牛膝。《医学启源》中记载：“当归，气温味甘，能和血补血。”《神农本草经》云：“牛膝，主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气。”两药合用，以补血与逐瘀并行的方式，使血脉充盈运行流畅，充分濡养关节达到通络止痛的效果。研究表明，肿瘤坏死因子-α（TNF-α)和基质金属蛋白酶（MMPs）的水平与骨关节炎的发展关系十分密切[17-18]，而牛膝可以通过降低血液中TNF-α和MMPs的含量达到治疗KOA的目的[19]。当归多糖作为中药当归的主要成分，能够通过激活ERK1/2通路增强细胞自噬恢复软骨细胞凋亡[20]。在有关当归-牛膝的网络药理学研究中显示，当归-牛膝治疗KOA的有效成分主要为槲皮素、汉黄芩素和山萘酚等[21]。槲皮素能够通过抑制软骨细胞的炎症和凋亡，调节滑膜巨噬细胞向M2巨噬细胞的极化，为软骨细胞提供促进软骨形成的环境，加速软骨的修复来发挥保护软骨的作用[22]。汉黄芩素可以通过介导活性氧/细胞外调节蛋白激酶/核因子红系2相关因子2（ROS/ERK/Nrf2）途径，抑制人OA软骨细胞的氧化应激、炎症和基质降解从而保护软骨[23]。山萘酚具有抗细胞凋亡和抗炎活性，可增强OA动物模型中活化的磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号通路，通过下调miR-146a，从而抑制Decorin的表达，发挥潜在的抗OA作用[24]。根据三项关联和四项关联的结果可以得出当归、牛膝、白芍、川芎、甘草为治疗KOA的核心用药。此组合为补益药与活血化瘀药共同使用，能达到补益肝肾、补血活血、行气止痛的功效。

　　高频药物通过聚类分析得到三个结果，第一类为秦艽、细辛、防风、川芎、独活、党参、桑寄生、茯苓、甘草、当归、白芍、生地黄，此类药物为治疗KOA的常用方剂独活寄生汤的主要组成部分，用于治疗肝肾两虚、气血不足导致的KOA。有临床研究发现[25]，独活寄生汤可能通过阻断基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体-4（SDF-1/CXCR4）信号通路，从而降低MMP家族蛋白表达，达到抑制软骨降解的作用。第二类为山茱萸、枸杞子、淫羊藿，此类药物为收涩药与补益药的配伍，可以在补肝肾、强筋骨的同时固精缩尿，用于治疗KOA同时伴有尿频遗精者。第三类为熟地黄、杜仲、牛膝此类药物为活血化瘀药与补益药的配伍，具有益精填髓、活血通经的作用，用于治疗由于肝肾亏虚瘀血阻络造成的KOA。

　　综上所述，本研究通过数据挖掘的方法探究口服中药治疗肝肾亏虚型KOA的用药规律，对药物的性味归经、功效主治、关联规则、系统聚类结果进行分析，明确了组方特点获得了核心处方。治疗上应以补益肝肾、活血化瘀为主，根据临床症状表现适当辅以祛风除湿、补益气血、收敛固涩的药物。

　参考文献

　　[1]PRIMORAC D，MOLNAR V，RODE，et al.Knee osteoarthritis:a review of pathogenesis and state-of-the-art non-operative therapeutic considerations[J].Genes，2020，11（8）：854.

　　[2]BERTEAU J P.Knee pain from osteoarthritis:pathogenesis,risk factors，and recent evidence on physical therapy interventions[J].Journal of Clinical Medicine，2022，11（12）：3252.

　　[3]REICHENBACH S，FELSON D T，HELDNER S，et al.Effect of biomechanical footwear on knee pain in people with knee osteoarthritis:the biotok randomized clinical trial[J].JAMA，2020，323（18）：1802-1812.

　　[4]BANNURU R R，OSANI M C，VAYSBROT E E，et al.OARSI guidelines for the non-surgical management of knee,hip,and polyarticular osteoarthritis[J].Osteoarthritis and Cartilage，2019，27（11）：1578-1589.

　　[5]POULET B，STAINES K A.New developments in osteoarthritis and cartilage biology[J].Current Opinion in Pharmacology，2016，28：8-13.

　　[6]ZHAO J，YANG W，LIANG G，et al.The efficacy and safety of Jinwu Gutong capsule in the treatment of knee osteoarthritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Ethnopharmacology，2022，293：115247.

　　[7]王帅，邢增宇，肖学峰.膝痹汤治疗肝肾亏虚证膝骨关节炎的效果[J].实用中医内科杂志，2022，36（8）：109-111.

　　[8]林展鹏，曹亚飞，韦贵康，等.国医大师韦贵康治疗膝骨关节炎的学术经验[J].中国中医骨伤科杂志，2021，29（7）：75-76，79.

　　[9]张仕衡，杨宇峰，石岩.痹证之病因病机理论框架结构研究[J].辽宁中医药大学学报，2020，22（11）：54-56.

　　[10]李欣同.中医药治疗膝骨关节炎的临床研究进展[J].中国疗养医学，2022，31（12）：1266-1269.

　　[11]HOCHBERG M C，ALTMAN R D，BRANDT K D，et al.Guidelines for the medical management of osteoarthritis.PartⅡ.Osteoarthritis of the knee.American College of Rheumatology[J].Arthritis Rheum，1995，38（11）：1541-1546.

　　[12]邱贵兴.骨关节炎诊治指南（2007年版）[J/OL].中华关节外科杂志：电子版，2007（4）：281-285.https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/QK200702484990.

　　[13]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第三辑[S].北京：中国医药科技出版社：1997.

　　[14]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994.

　　[15]国家中药学管理局《中华本草》编委会.中华本草：精选本[M].上海：上海科学技术出版社，1998.

　　[16]国家药典委员会.中华人民共和国药典：2015年版，一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

　　[17]张丽琴，吴洋，顾玲丽，等.蠲痹颗粒对风寒湿痹证膝骨关节炎血清TNF-α、IL-6水平的影响[J].云南中医中药杂志，2020，41（11）：40-44.

　　[18]PERMATASARI D A，KARLIANA D，ISKANDARSYAH I，et al.Quercetin prevent proteoglycan destruction by inhibits matrix metalloproteinase-9,matrix metalloproteinase-13,a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5 expressions on osteoarthritis model rats[J].Journal of Advanced Pharmaceutical Technology&Research，2019，10（1）：2-8.

　　[19]刘双晶，李建朋，王彦志，等.基于代谢组学的川牛膝治疗膝骨关节炎的作用机制研究[J].中国中药杂志，2022，47（22）：6199-6206.

　　[20]XU C，NI S，ZHUANG C，et al.Polysaccharide from Angelica sinensis attenuates SNP-induced apoptosis in osteoarthritis chondrocytes by inducing autophagy via the ERK1/2 pathway[J].Arthritis Research&Therapy，2021，23（1）：47.

　　[21]林青，王南卜，李小云，等.基于网络药理学探讨当归-牛膝防治骨关节炎的作用机制[J].世界科学技术-中医药现代化，2022，24（09）：3532-3547.

　　[22]HU Y，GUI Z，ZHOU Y，et al.Quercetin alleviates rat osteoarthritis by inhibiting inflammation and apoptosis of chondrocytes,modulating synovial macrophages polarization to M2 macrophages[J].Free Radical Biology and Medicine，2019，145（C）：146-160.

　　[23]KHAN N M，HASEEB A，ANSARI M Y，et al.Wogonin,a plant derived small molecule,exerts potent anti-inflammatory and chondroprotective effects through the activation of ROS/ERK/Nrf2 signaling pathways in human osteoarthritis chondrocytes[J].Free Radical Biology and Medicine，2017，106：288-301.

　　[24]JIANG R，HAO P，YU G，et al.Kaempferol protects chondrogenic ATDC5 cells against inflammatory injury triggered by lipopolysaccharide through down-regulating miR-146a[J].International Immunopharmacology，2019，69：373-381.

　　[25]韦祎，梁薇，刘胜，等.独活寄生汤治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎患者疗效及对血清、关节液中SDF-1/CXCR4信号通路的影响[J].中药药理与临床，2019，35（3）：171-174.