【摘要】目的：探讨雷珠单抗不同重复注药标准治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的效果。方法：选择2020年7月—2022年7月在广西壮族自治区南溪山医院眼科确诊为视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的60例（60眼）的患者为研究对象，患者均采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。采用前瞻性随机对照研究方法，将患者按随机数表法分入试验组（n=30）和对照组（n=30）。试验组重复注药标准为黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）>250μm或存在中心凹或中心凹旁水肿（严格的注药标准）。对照组重复注药标准为CMT>300μm，较末次随访明显增厚，且视力下降大于1行（宽松的注药标准）。两组均随访半年，每月随访1次。观察两组患者随访期间的平均注射次数、治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、CMT及并发症发生情况。结果：试验组患者的平均注射次数显著多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，试验组患者治疗不同时间的BCVA均显著升高，对照组患者治疗4个月、5个月、6个月的BCVA显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组患者治疗2个月、3个月、4个月、5个月、6个月的BCVA均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者CMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗不同治疗时间的CMT均显著降低，且试验组患者CMT显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究期间两组均未发生雷珠单抗注射相关的眼部或非眼部并发症。结论：宽松的雷珠单抗重复注药标准可使随访期间的重复注药次数显著减少，严格的重复注药标准更有助于BCVA及CMT的改善，在临床中，应根据患者的具体情况进行选择。

　　【关键词】雷珠单抗,重复注药标准,视网膜分支静脉阻塞,黄斑水肿

　　[Abstract]Objective:To investigate the efficacy of different criteria for repeated drug injections of Ranibizumab in the treatment of macular edema secondary to retinal branch vein occlusion.Method:A total of 60 patients(60 eyes)diagnosed with macular edema secondary to retinal branch vein occlusion were selected from July 2020 to July 2022 in the Ophthalmology Department of Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region.All patients were treated with intravitreal injection of Ranibizumab.A prospective randomized controlled study was conducted,and patients were randomly divided into experimental group(n=30)and control group(n=30)according to the random number method.In the experimental group,the repeated drug injections was the central macular thickness(CMT)>250μm or the presence of fovealor parafoveal edema(strict criteria for repeated drug injections).In the control group,the repeated drug injections was CMT>300μm,which was significantly thicker than the last follow-up,and the visual acuity decreased by more than 1 line(looser criteria for repeated drug injections).Both groups were followed up for six months,once a month.The average number of injections,best corrected visual acuity(BCVA),CMT before and after treatment and the incidence of complications were observed.Result:The average injection frequency of the experimental group was significantly higher than that of the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in value of BCVA between the two groups before treatment(P>0.05).Compared with BCVA of before treatment,the values of BCVA of the experimental group were significantly increased at different treatment times,while the values of BCVA of the control group were significantly increased at 4 months,5 months and 6 months,the differences were statistically significant(P<0.05).The values of BCVA of the experimental group at 2 months,3 months,4 months,5 months and 6 months after treatment were significantly higher than those of the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in CMT between the two groups before treatment(P>0.05).Compared with the value of CMT of before treatment,the values of CMT of the two groups were significantly decreased at different treatment times,and values of the CMT of the experimental group were significantly lower than those of the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).There were no ocular or non-ocular complications associated with Ranibizumab injection in either group during the study period.Conclusion:Looser criteria for repeated drug injections of Ranibizumab can significantly reduce themacularedema secondary to retinal branch vein occlusion patients'number of repeated infusion during follow-up,and strict criteria for repeated drug injections are more conducive to the improvement of BCVA and CMT.In clinical practice,it should be selected according to the specific conditions of patients.

　　[Keywords]Ranibizumab Criteria for repeated drug injections Retinal branch vein occlusion Macular edema 

　　视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein obstruction，BRVO）是一种常见的视网膜疾病，其主要临床表现为中心视力下降、视野缺损等。其中，继发性黄斑水肿是致使患者视力水平持续降低的主导因素[1]。据临床数据显示，采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗黄斑水肿是临床中常用的有效手段之一[2-3]。但由于雷珠单抗的治疗需要重复注药，但给药方案目前尚存在较大争议：一是初始治疗注药次数选择（1次、3次），二是初始给药后的重复注药标准，治疗方式的不同也会对整体疗效产生影响[4-5]。而重复注药标准的评价指标可包括视网膜中心凹处厚度和视力下降程度等。因此，本研究旨在确定首次注药次数为1次的情况下，不同重复注药标准治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的效果，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选择2020年7月—2022年7月在广西壮族自治区南溪山医院眼科确诊为视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的60例（60眼）的患者，均采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。纳入标准：（1）病程（发现视力下降至初次注药时间）<6个月；（2）光谱域光学相干断层扫描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）测量黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）>250μm，或存在中心凹或中央凹旁水肿。排除标准：（1）既往接受过其他黄斑水肿药物或物理化学治疗；（2）存在其他眼底病变可合并黄斑水肿导致眼内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度升高的眼部疾病（例如：葡萄膜炎、新生血管性青光眼、糖尿病视网膜病变等）；（3）存在其他眼底病变可合并黄斑水肿导致严重影响患者视力的眼病（例如：青光眼、角膜病、视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞等）；（4）黄斑水肿发病前的1~6个月有既往内眼手术史（例如：白内障手术、抗青光眼手术、玻璃体视网膜手术）；（5）非视网膜分支静脉阻塞导致的黄斑水肿；（6）研究或随访期间存在内眼手术。本研究经广西壮族自治区南溪山医院医学伦理委员会批准，参与此次临床研究的患者及其家属已知情并签署知情同意书。采用前瞻性随机对照研究方法，将患者按照随机数表法分入试验组（n=30）和对照组（n=30）。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。

　　1.2方法

　　玻璃体腔内注射雷珠单抗在手术室无菌条件下进行。先给予表面麻醉剂滴眼，用2.5%聚维酮碘（广东在田药业股份有限公司，国药准字H20064452，规格：2.5%）清洗后，用30号针经平坦部注入雷珠单抗（Novartis Pharma Stein AG，注册证号S20170003，10 mg/mL）0.5 mg。待小心地取出针头后使用无菌棉签轻压注射部位，以防止反流。手术后进行间接眼底镜检查和眼压测量，以检测任何与注射相关的并发症。注射结束后，每6小时滴1次左氧氟沙星滴眼液（参天制药株式会社能登工厂，批准文号：国药准字J20100046，24.4 mg∶5 mL），连续1周。若复查时达到重复注药标准，再行按需治疗方案（PRN）。玻璃体腔注药术由同一医师完成，CMT测量3次取平均值。在治疗前及第1次注药后每月1次的随诊（治疗1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月）均进行详细的眼科检查，包括标准对数视力表测量最佳矫正视力、眼压测量、裂隙灯生物显微镜检查、眼底镜检查和SD-OCT分析测量CMT等。

　　重复注药标准：试验组重复注药标准为CMT>250μm或存在中心凹或中心凹旁水肿（严格的注药标准）。对照组重复注药标准为CMT>300μm，较末次随访明显增厚，且视力下降大于1行（宽松的注药标准）。

　　1.3观察指标

　　观察两组患者随访期间的平均注射次数、治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、CMT及并发症发生情况。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，年龄、病程、注射次数、治疗前后BCVA及CMT等计量资料以（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，性别等计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者注射次数比较

　　半年随访期内，试验组患者的平均注射次数（5.70±1.55）次，显著多于对照组的（4.47±1.36）次，差异有统计学意义（t=3.773，P<0.001）。

　　2.2两组患者治疗前后BCVA比较

　　两组患者治疗前最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，试验组患者治疗不同时间的BCVA均显著升高，对照组患者治疗4个月、5个月、6个月的BCVA显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组患者治疗2个月、3个月、4个月、5个月、6个月的BCVA均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组患者治疗前后CMT比较

　　治疗前，两组患者CMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗不同治疗时间的CMT均显著降低，且试验组患者CMT显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
       2.4两组并发症发生情况

　　研究期间，两组患者均未发生雷珠单抗注射相关的眼部或非眼部并发症。

　　3讨论

　　玻璃体腔注射雷珠单抗可快速有效地治疗大多数的视网膜静脉阻塞后黄斑水肿，但由于雷珠单抗半衰期短，在首次注射治疗后，往往后续需要重复注药[6]。关于重复治疗方案，目前尚未形成统一的标准。Pielen等[7]进行相关研究时，以视力是否稳定作为是否需要再次注射的标准，该小组每月对患者进行视力监测，如果因疾病活动导致视力丧失，则恢复每月治疗，并直到视力再次稳定。Song等[8]也以个性化的视力稳定标准来辅助选择再次注药的时机。Karasu等[9]对患者首先进行0.5 mg/月的雷珠单抗注射，持续7个月的治疗，然后在第7~14个月，对符合稳定性标准的患者随机接受PRN注射。在日本，26.8%眼科专家在CMT≥300μm时判断水肿为治疗目标，29.3%在有轻微水肿的情况下判断水肿为治疗目标，36.6%不以CMT作为判断治疗目标[10]。在国内，大部分的研究再治疗标准包含CMT和视力的改变，也有少部分仅依据CMT情况[11-13]。

　　本研究重复注药标准中，试验组为CMT>250μm，而对照组为CMT>300μm，对照组的重复注药标准较试验组更为宽松。结果表明，更宽松的重复注药标准可使得访期间的重复注药次数显著减少，对患者而言这可能会更节约时间和经济成本。但对照组的视力恢复情况和CMT改善情况均较试验组差，这表明宽松的重复注药标准可能不利于患者病情的改善，分析原因可能是由于严格的重复注射雷珠单抗可以更好地抑制黄斑水肿的形成和发展，保持较稳定的黄斑区域。因此，在临床治疗中，需要根据患者的具体情况进行选择，以达到最佳的治疗效果。同时，本研究结果也提示，在进行严格的重复注药标准时，应注意控制用药量和注射次数，以避免过度治疗造成的不良反应。

　　在本研究中，患者的随访周期为每月1次，随访时长为半年，未能完全覆盖所有患者的病情变化，因此需要更长期的随访观察。此外，本研究仅比较了两种重复注药的治疗方案，未能涉及其他治疗方案的比较，因此需要更多的临床研究来验证本研究结果。

　　综上所述，宽松的重复注药标准可使视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者随访期间的重复注药次数显著减少，严格的重复注药标准更有助于BCVA及CMT的改善，在实际临床中，应根据患者的具体情况进行选择，且未来需要更多的对照研究来验证本研究结果。

　   参考文献

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