肺癌诊疗相关的研究进展论文

2024-05-28 14:46:05 来源: 作者:xuling
摘要:综述目前在肺结节的筛查与管理、肺癌化疗与靶向药物、免疫治疗及肺癌介入等方面的研究进展,为临床实践工作做出一定的指导意义。
【摘要】近年来,随着靶向治疗、免疫治疗、基因检测、人工智能(artificial intelligence,AI)和介入技术的应用,肺癌在早期筛查和治疗方面有所改善,5年生存率已经明显有所提高,然而由于晚期并发症的出现,仍有大部分患者未能获得有效治疗,导致他们未能抓住治疗的最佳时期,这使得肺癌成为全球发病和死亡率都很高的恶性肿瘤,对人类的生活和健康构成极其威胁。大多数晚期肺癌患者接受了有效的治疗后会出现放化疗并发症、对药物耐药及心理和经济上的负担。本文综述目前在肺结节的筛查与管理、肺癌化疗与靶向药物、免疫治疗及肺癌介入等方面的研究进展,为临床实践工作做出一定的指导意义。
【关键词】肺癌,肺结节,人工智能,靶向治疗
[Abstract]In recent years,with the application of targeted therapy,immunotherapy,gene detection,artificial intelligence(AI)and interventional techniques,lung cancer has been improved in early screening and treatment,and the 5-year survival rate has been significantly improved,however,due to the emergence of advanced complications,most patients still fail to obtain effective treatment,resulting in their failure to seize the best time for treatment,which makes lung cancer a malignant tumor with high morbidity and mortality worldwide,posing an extremely threat to human life and health.Most patients with advanced lung cancer will have complications of radiotherapy and chemotherapy,drug resistance and psychological and economic burdens after receiving effective treatment.This article reviewed the current research progress in the screening and management of pulmonary nodules,lung cancer chemotherapy and targeted drugs,immunotherapy and lung cancer intervention,and made some guiding significance for clinical practice.
[Keywords]Lung cancer Lung nodule Artificial intelligence Targeted therapy Immunotherapy Intervention
近年来,肺癌已成为全球最具威胁的恶性肿瘤,对全球人类的生活质量造成了极大影响。据统计,2015年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位,每年有超过78.5万的新发患者,而每年有超过63.1万的死亡患者,其中男性比女性多、城乡地区比农村地区多[1]。近年来,随着靶向治疗、免疫治疗、基因检测、人工智能(artificial intelligence,AI)及介入手段的运用,早期肺癌的发现和治疗已经有所改善,5年生存率由原来的16.1%上升至19.7%。然而晚期肺癌的死亡率依然很高,尤其是对于没有明显症状的早期肺癌患者,晚期肺癌的发病率依然很高,约75%的患者在就诊时就处于肺癌晚期,错过了根治性手术的最佳时机[1-2],且大多数晚期肺癌在行相关治疗后会出现放化疗并发症、对药物耐药及心理和经济上的负担。本文综述目前在肺结节的筛查与管理、肺癌化疗与靶向药物、免疫治疗及肺癌介入等方面的研究进展。
1肺癌早期筛查
肺癌的早期筛查是早期干预、改善患者预后的重要方法,早期肺癌常表现为肺结节,影像学上表现为局灶性边界模糊、直径≤3 cm圆形或类圆形密度增高影,因其形态多样,缺乏临床症状及体征,难以区分良恶性。由于螺旋计算机断层扫描(computed tomography,CT)的广泛应用,它在早期诊断肺癌中发挥了至关重要的作用,大大减少了患者的生存风险,同时也增加了医疗机构的检测压力。AI可以精准扫描到肺部双源低剂量螺旋CT中的可疑病变,判断肺结节的良恶性及浸润程度,指导临床医生做出临床诊治方案。最新研究结果显示,恶性结节的AI风险概率明显高于良性结节,其中亚实性结节风险概率高于磨玻璃及实性结节[3];另外,AI阅片诊断肺结节良恶性的阳性预测值及准确率比临床医师阅片更高[曲线下面积(area under curve,AUC)0.934 vs 0.888][4]。相关医学部胸外科专委会牵头制定的《人工智能在肺结节诊治中的应用专家共识(2022年版)》[5],指出AI对亚实性结节检测的假阴性率较高,仍需人工阅片确认以减少漏诊,并且它还可能会被广泛应用于肺结节病理分型预测,这需要进一步去探索来提升AI的准确度。随着AI技术的进步,它的发展离不开对大量数据的分析与精准的算法调整,将其与传统诊断系统相结合,可以极大地提升诊断准确性,从而为早期诊断、早期治疗、预防复发、减少死亡等方面带来积极的影响。
2肺结节的管理与治疗
目前,国内外肺结节管理指南存在许多差异,国内兴起的肺结节多学科诊疗团队(multi-disciplinary team,MDT)模式,对肺结节患者进行一站式管理,不但能提高确诊率,而且还能提高患者就诊满意度。有研究显示,MDT模式治疗后患者生存率及并发症发生率均显著优于单一治疗患者[6]。在肺结节的处理方面,若无法判断其性质,则定期随访并复查高分辨CT(high-resolution CT,HRCT);根据最新《肺部结节(≤2 cm)楔形切除胸外科全国专家共识(2023版)》[7],针对肺结节(≤2 cm)外科治疗理念发生变化,以肺解剖单元切除为中心向以病灶为中心的局部安全范围切除转变,但目前由于研究少且证据不足存在争议,需要进一步研究。对无法耐受有创手术或不愿行手术的患者,可行中药治疗,目前中医药治疗肺结节组方用药多以健脾益肺、行气化痰、活血祛瘀为主,研究显示其作用机制主要参与炎症反应、免疫调控等生物学过程[8]。未来可通过采用全面的、细致的、综合的、多维的方法,结合患者的具体情况,建立一套完善的、能有效防治肺结节的中医学诊断与治疗,并且给出有效的治疗方案,从而实现有效的治疗。
目前国内兴起的电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB)可为肺结节提供一种新的诊疗手段,在电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscope,ENB)引导下经自然通道对结节(特别是周围性肺结节)精准定位,可行快速现场细胞病理学检查(rapid on-site cytopathological examination,ROSE)[9]。若病检显示为恶性肿瘤,则可立即行微波消融(microwave melting,MWA)治疗,对有复发或转移性肺结节、消融效果不满意及无法手术或不愿意手术治疗可反复进行消融治疗。在电磁导航支气管镜引导下进行肺结节诊断及MWA治疗,能减轻患者心理负担,节约治疗成本,未来在肺结节治疗方面具有独特优势[9]。但是目前电磁导航支气管镜下MWA治疗肺结节安全性和有效性的数据较少,后期需继续探索MWA在肺结节治疗方面的临床效果,能否在西医疗法的基础上结合中医疗法,需要进一步去探索。
3肺癌治疗原则
按照2021年WHO肺肿瘤组织学分型标准,肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)。
3.1 NSCLC治疗原则
根据《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》[10]推荐,ⅠA期NSCLC患者术后定期随访;ⅠB期~Ⅱ期NSCLC的治疗除了手术及化疗外,融入了更多的术后辅助治疗措施,其中包括放射治疗、分子靶向疗法、免疫疗法等多种手段。NSCLC在Ⅲ期表现出明显的异质性,对于Ⅲ期手术的患者,术后建议采用辅助含铂双药化疗、靶向治疗;对于Ⅲ期不可手术的患者,采用根治性同步放化疗,若无法耐受同步放化疗,序贯放化疗优于单纯放疗诱导和巩固化疗。目前尚无法确定同步放疗和序贯放化疗的最佳放疗剂量,因为在放射性治疗中可能会对肿瘤周围的正常组织或正常细胞造成损伤,导致放射性肺炎等严重并发症。据研究发现,肺癌患者若同时存在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并症和糖尿病合并症,以及放射面积和单次放射剂量,均为导致放射性肺炎的高风险因素[11],因此对于那些需要进行放射治疗的肺癌患者,必须加强监护,以减少放射性肺炎的发生。Ⅳ期NSCLC不可行手术切除,需常规行基因检测及免疫组化,对Ⅳ期驱动基因阳性非鳞状NSCLC患者,因新靶点药物的不断涌现,使其治疗更加个体化和综合化;对Ⅳ期驱动基因阴性非鳞状及鳞状NSCLC患者,免疫治疗联合化疗具有明显优势,可为患者带来更长的生存获益。
3.2 SCLC治疗原则
SCLC是一种恶性程度高、易复发转移的肿瘤,预后较NSCLC差,主要分为广泛期SCLC(extensive-staged SCLC,ES-SCLC)和局限期SCLC(limited-staged SCLC,LS-SCLC),其中ES-SCLC占SCLC的2/3。上述指南对LS-SCLC和ES-SCLC制订一线治疗方案,对可手术LS-SCLC患者行肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术,术后根据病理分期行化疗、辅助化疗合并胸部放疗;不可手术LS-SCLC患者则根据功能状态(performance status,PS)评分,可行系统性全身治疗、同步放化疗或序贯化放疗以及支持治疗。对于无局部症状或无脑转移、PS评分为1~2分的ES-SCLC的患者,建议采用依托泊苷和卡铂联合阿替利珠单抗方案;对于无症状的脑转移ES-SCLC患者,在全身化疗后,需要进行全脑放疗;而对于有症状的脑转移患者,则需要进行序贯的全脑放疗和化疗。所有患者均需长期维持抗血管生成药物,并给予相应的对症支持治疗。在治疗过程中,对SCLC进行定期的随访监测,对于完全或部分缓解的SCLC,根据患者的具体情况来决定是否需要进行预防性脑放疗(prophylactic cranial radiotherapy,PCI)。
4化疗及靶向治疗进展
近年来由于肺癌诊断、治疗方法的改善,特别是基因驱动基因、免疫靶点的发现,使许多肺癌患者的生活质量得到提高,但5年生存率仍然很低,其主要原因是化疗药和靶向药的耐药性,研究显示,其耐药机制与细胞自噬、miRNA关系密切,其中包括多种信号通路,如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/雷帕霉素机械靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路、磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/mTOR/人自噬启动蛋白1(human autophagy initiation protein 1,ULK1)信号通路及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,EPK)通路相关分子等[12],未来需进一步研究如何减少抗癌药物自噬从而降低耐药性。
随着靶向药物的使用,间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)的研究日益增加,根据最新的研究,全球因吉非替尼所致的ILD平均发病率约1%,其中大约1/3的ILD患者死亡;厄洛替尼致ILD的总体发生率为0.8%~1.0%,且致死性ILD发生率为0.6%[13]。目前针对ILD的靶向药物的诊断和治疗尚未形成统一共识,目前推荐的治疗方案是立即撤除肿瘤靶向药物、静脉使用激素及氧疗。若激素的疗法不起作用,或者出现了严重的副作用,则建议采取一系列新的治疗手段,比如使用免疫抑制剂或细胞毒性药物(环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)、抗纤维化药物(吡啡尼酮、γ干扰素、秋水仙碱、大环内酯类抗生素)等[14-15]。对于抗纤维化药物的研究仍处于临床观察的初级阶段,需要进行大规模的临床验证,并探索新的有效药物。在国外,针对靶向药物的应用已经建立了一套服药后评估系统,以监测药物的安全性,特别是ILD的潜在风险,而在国内,该系统的运行需要得到大力推进。
5免疫治疗进展
免疫治疗也存在免疫检查抑制剂(immune check inhibitor,ICIs)耐药情况,根据免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中产生耐药性的关键机制最新研究显示,原发性耐药机制包括程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)表达异常及突变、T细胞本身的异常免疫和大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)、V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog,BRAF)等信号通路因素导致免疫进化等,获得性耐药机制包括T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)、B7同源物3(B7 homologous protein 3,B7-H3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和ITIM域(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)、B和T淋巴细胞衰减因子(recombinant b and t-lymphocyte attenuator,BTLA)等代偿性免疫检查点上调,以及记忆T细胞分化失败和肿瘤的免疫编辑等[16]。目前可通过增强程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/PD-L1阻断免疫治疗抗肿瘤活性的方式来增强免疫治疗的疗效,其中主要包括通过个性化疫苗、放疗/化疗以增加新抗原识别和T细胞活化,促进T细胞有效启动;靶向TIM-3、B7-H7、CTLA-4、TIGIT、BTLA活性,达到去除共抑制信号的目的,避免替代免疫检查点上调,以支持阻断PD-1/PD-L1轴后免疫效应细胞功能;缓解缺氧状态,靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4 and 6,CDK4/6)、细胞因子、致癌途径、转录调节剂,调节肿瘤微环境(tumor micro-environment,TME)以增强效应T细胞浸润以及调节肠道微生物群,促进TME塑造抗肿瘤有利的影响[17]。
另外,免疫治疗亦会导致检查点抑制剂肺炎(check the inhibitory pneumonia,CIP),一项回顾性研究显示CIP的发病率为19%,其危险因素与肿瘤组织学类型和ICIs治疗有关,皮质类固醇可改善CIP患者的症状[18]。目前免疫单药治疗研究取得了很大进展,联合治疗的选择、联合机制、生物标记物的选择还需要进一步探索。免疫治疗还存在ICIs的高成本、应用范围有限、测量方法不规范、可靠性等问题有待解决[19]。未来的NSCLC免疫治疗应该着眼于改善免疫系统的功能,以及发现肿瘤免疫的潜在缺陷,并采取有效的措施来改善免疫系统的功能,以降低免疫相关不良事件(immune-mediated adverse event,irAE)的发生率。
6肺癌介入治疗
当前肺癌治疗方法主要有手术,放疗,抗血管生成药物治疗,靶向治疗及免疫治疗,伴随着数字减影血管照影(digital subtraction angiography,DSA)、支气管镜及其他器械的不断更新与相关技术不断完善,与介入治疗有关的循证医学证据也层出不穷,尽管目前介入治疗尚未纳入国内肺癌临床诊疗指南中,肺癌介入已成为肺癌诊疗过程中不可缺少的重要环节。肺癌的介入方式包括经气道、经胸廓和经血管三种不同的方式,其中经气道介入的方法基于支气管镜技术,包括消融、机械性切除术、气道扩张、经支气管镜放射性125I粒子植入和胸膜粘连术等;经胸廓介入主要包括经胸廓穿刺定位,射频消融,微波消融,冷冻消融以及经皮放射性125I粒子植入等微创介入方法;经血管介入主要包括经支气管动脉化疗药物灌注术(bronchial arterial infusion,BAI)、经支气管动脉栓塞(bronchial artery embolization,BAE)、支气管动脉化学栓塞术(bronchial arterial chemical embolism,BACE)和上腔静脉开通[20]。
6.1经气道介入治疗
对中心气道内肿瘤可以在呼吸内镜下采用冷热消融、机械切除等方式清除肿瘤,因恶性肿瘤导致中央气道(包括气管、主支气管和右中间支气管)遭受严重阻塞,则需借助支架以促进其快速扩张,对于存在管壁残留或管壁生长型局部肿瘤,在通过后装放疗或植入放射粒子支架的方式进行治疗。针对广泛存在的管道壁生长型肿瘤,进行气道内的光动力学治疗;针对气管外的恶性肿瘤,采用放射性125I射粒子进行治疗;针对早期局限性气道黏膜下肿瘤,可采用Hybrid刀技术,通过无针注水形成水垫隆起,随后再进行电切或氩等离子体凝固(argon plasma coagulation,APC)消融,从而有效减少对正常气道壁的损伤。在治疗气管支气管-消化道瘘时,一种可行的方法是将覆膜支架植入气道内,以达到封堵的目的;对于严重狭窄的肺隔离道患者,可经纤支镜置入纤维支气管镜引导下经皮穿刺插管行机械通气。为了降低支气管胸膜瘘在手术、结核、肿瘤等多种因素下的发生率,可采用室(房)间隔缺损封堵器、弹簧圈、硅酮塞等材料进行高效的封堵[21-23]。随着科技的发展,目前许多与支气管镜相关的先进技术仍在研究中,其准确率、特异性、疗程以及安全性仍需要更多的检验,期盼在未来,这些先进的技术将会被用作肺癌的准确检测与治疗。
6.2经胸廓介入治疗
针对无法接受手术切除的肺癌,消融治疗如射频消融、微波消融和冷冻消融等,已有大量动物和临床试验证实其可行性,但其安全性和有效性仍需进一步验证,期待其成为补充手术和放疗的肺癌局部控制有力治疗手段[24];粒子植入技术被广泛应用于实体瘤的根治性治疗、实体瘤术后残留组织的预防性治疗、转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶而失去手术价值的患者,以及无法手术的原发肿瘤的姑息性治疗[25]。
6.3经血管介入治疗
BAI能在不提高外周药物浓度和降低外周组织不良反应的前提下,提高瘤区游离药物的浓度,进一步提高化疗药物抗肿瘤作用。BAE采用微球,聚乙烯醇颗粒(polyethylene glycol particles,PVA)和明胶海绵栓塞肺癌供血动脉分支,以减少患者咯血。BACE是指经皮把导管超选择性插管到肺癌供血动脉中,灌注化疗药物后再栓塞或用药物洗脱微球和碘化油乳剂栓塞肺癌供血动脉分支。根据研究结果,BACE在肺癌治疗中的应用效果存在显著差异,其中SCLC表现最为优异,其次是鳞癌,而腺癌的疗效则相对较弱;中心型肺癌治疗效果优于周围型肺癌;富血供型较乏血供型更佳;晚期优于早期;相较于其他支气管血供型,单支气管动脉的血液供应更为充足;联合应用药物的疗效优于单一药物;长期用药治疗优于短期用药[26]。当癌细胞入侵上腔静脉,锁骨下静脉和头臂静脉后,可影响血液循环,引起各种临床表现和体征,包括发绀、呼吸困难、声音嘶哑、吞咽困难等,更为严重的是引起意识模糊、猝死等,称上腔静脉综合征,这一阶段多数患者已丧失手术治疗的机会,药物治疗无效,放疗无法快速解决阻塞症状,短期内可能发生水肿,使阻塞加重,这时的最佳治疗方法是上腔静脉开放术,其中支架置入术与球囊扩张术可以根据不同情况分别进行[27]。
7小结与展望
综上所述,目前在肺癌的诊断及治疗上取得一定的进步,特别在药物靶向治疗及免疫治疗上取得了重大突破;另外在介入技术飞速发展的前景下,肺癌介入治疗也越来越多。由于目前许多新药物及新技术缺乏大量数据支持,仍需进一步探讨与研究。为了确保患者的安全和有效的康复,医生必须对其进行全面的诊断和评估,并综合考虑各种因素,最终确立最佳的治疗策略,并进行定期的跟踪和监测,以便及时发现和纠正不良反应。
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