摘要：肠道菌群作为一种复杂的微生物系统在多种炎性关节疾病的发展过程中发挥重要作用。文章重点关注肠道菌群在治疗骨关节炎、类风湿关节炎和痛风性关节炎的研究进展，聚焦中药、饮食等干预策略的治疗潜力，并综述最新的相关研究成果。

　　关键词：肠道菌群；骨关节炎；类风湿关节炎；痛风性关节炎

　　肠道菌群是定植于肠道内的微生物群落，在营养物质分解吸收、肠道免疫功能调节方面发挥着重要作用。不健康饮食等外界因素可能导致肠道菌群组成和多样性发生变化，甚至导致菌群失调，引起胃肠道功能急性紊乱，诱发慢性炎症或多种疾病状态[1]。研究发现，神经退行性疾病、精神疾病等疾病在发展过程中普遍存在菌群多样性下降、菌群比例失衡等典型菌群失调现象，以此为切入点研究并开发新型治疗策略，有助于弥补当前治疗方式的短板。

　　大量证据表明，肠道菌群及其代谢产物组成会影响骨关节炎等炎性关节疾病的病理进程。菌群失调易引起肠道屏障受损，导致有害代谢产物进入体内循环，诱发系统性炎症反应并累及关节组织。这提示，肠道菌群可能充当该类疾病的潜在治疗靶点。本文主要围绕靶向肠道菌群对关节炎的最新治疗成果展开综述。

　　1肠道菌群与骨关节炎

　　骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，以软骨退行性改变、滑膜炎、骨赘形成和软骨下骨硬化为特征，与高龄、肥胖等因素密切相关。关节畸形与疼痛显著影响着OA患者的生活质量。肠道微生物在OA的发病机制中扮演着关键角色，其菌群失调可能促进炎症因子释放，加重滑膜炎症和软骨破坏，而短链脂肪酸（SCFAs）则可能发挥抗炎与软骨保护作用，延缓OA病理进程，促进关节功能恢复。

　　调整饮食结构是靶向肠道菌群干预OA的重要手段。已有学者收集广东及内蒙古多名志愿者及膝骨关节炎（KOA）患者的血清与粪便样本展开研究，发现饮食结构差异会影响肠道菌群组成及血清代谢物的表达。研究指出，布劳特氏菌属相对丰度提升能促进骨赘形成。其中，白三烯B4（LTB4）和前列腺素D2（PGD2）等骨赘相关代谢物与其相对丰度呈正相关。另有研究表明，提高乳制品、牛肉的摄入量能减少上述菌属，降低促炎代谢物水平，减少骨赘形成；高油饮食则能促进布劳特氏菌属在肠道富集，促进炎症并刺激软骨下骨骨化反应，加速骨赘形成[2]。Abughazaleh等[3]发现，高脂肪/蔗糖（HFS）饮食不仅会引发肥胖和代谢紊乱，还会诱导雄性大鼠肠道菌群失调。具体表现为乳酸杆菌等有益菌属减少和巴氏梭菌、Dorea菌（多尔氏菌）等致病菌属增加，导致肩部出现明显的非典型骨病变。对于雌性大鼠，HFS饮食并未引发明显的肠道菌群失调和骨损伤。利用低聚果糖益生元补充剂对两者进行干预，显示雄性大鼠的代谢指标和肠道菌群失衡问题得到显著改善，而雌性大鼠疗效不明显。该研究表明，肠道菌群可能与OA发病机制的性别差异有关，为制定针对性别差异的干预策略提供了理论支持。

　　通过不断探索中医治疗技术，有前景的微生态调控策略不断涌现。电针是一种结合针灸和电刺激技术的非药物干预手段，可利用微电流刺激特定穴位，逆转KOA相关肠道菌群，显著增加拟杆菌、普拉梭菌等菌群的相对丰度，同时减少链球菌等促炎菌属的相对丰度，使KOA患者的症状得以缓解，功能得到恢复[4]。艾灸是另一种传统中医治疗手段。Fu等[5]发现，对肾俞穴和足三里穴进行艾灸能显著降低瘤胃球菌、变形菌等有害菌属的相对丰度，促使OA小鼠肠道菌群结构及血清代谢物组成趋近于对照组，通过调控cAMP/PKA信号通路促进软骨保护因子COL2A1的表达，抑制软骨降解相关酶MMP13与ADAMTS5的表达，发挥抗炎和软骨保护作用。

　　纳米技术的进步为靶向肠道菌群治疗OA带来了新的希望。Deng等[6]研制了一种生物相容性优异的金纳米颗粒（GNPs），通过重塑肠道微生态，增加了乳酸杆菌、阿克曼菌等有益菌属的相对丰度，减少了拟普雷沃氏菌、鼠拟杆菌等潜在致病菌属的相对丰度，显著提高了乙酸、丁酸等SCFAs的水平。这些SCFAs在维持骨健康和缓解OA进展方面发挥着关键作用。此外，GNPs还能促进巨噬细胞向M2型极化，通过提高抗炎因子水平抑制炎症反应，改善OA小鼠软骨基质降解和骨小梁丧失的症状，有效减轻其疼痛反应。

　　2肠道菌群与类风湿关节炎

　　类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，好发于40岁以上人群，患者以女性居多，与肥胖、不良饮食习惯密切相关。目前治疗RA主要选用DMARDs缓解症状并降低活动度，缺乏相关治愈性手段，传统药物安全问题凸显。已有研究发现，肠道菌群通过多种方式参与RA进展。相关研究者希望通过调节肠道菌群为RA发掘更多有前景的治疗策略。

　　近年来，关于特定菌群及其代谢产物影响RA进展的研究不断涌现。布拉酵母菌（CNCM I-745）是一种源于酵母属的益生菌株。研究发现，CNCM I-745能通过多靶点机制减缓CIA大鼠的病理进展。具体而言，CNCM I-745能调整特定菌群的相对丰度，重塑肠道菌群结构，修复肠道黏膜屏障，降低抗胶原抗体与RA活动标志物的表达，并有效抑制Th17细胞与ILC3细胞增殖活化，缓解炎症反应，改善CIA大鼠关节肿胀和骨结构破坏的症状[7]。BACO-17是一种改善RA症状的凝结芽孢杆菌。Kuo等[8]发现，口服BACO-17能减轻CAIA小鼠的骨质破坏并减少骨赘形成。BACO-17与甲氨蝶呤联合使用还能发挥协同作用，表现出更强的抗炎保护作用。

　　天然生物制剂安全性和生物兼容性良好，是治疗RA的潜在策略之一。已有研究发现，维生素C可增加SCFAs生产菌群的相对丰度，抑制炎症相关菌群扩张，降低CIA小鼠模型中促炎因子的表达水平，改善其关节组织的滑膜增生与骨破坏[9]。生物活性肽在RA治疗中也展现出了广阔的应用前景。BG是一种提取自苦瓜的天然生物活性肽，对AIA大鼠模型应用BG不仅能降低其TNF-α、IL-1β等炎症因子水平，还能降低其IgM-RF水平，有效抑制炎症反应，并通过上调拟普雷沃菌、普雷沃氏菌等益生菌属的相对丰度，改善菌群多样性，减轻AIA大鼠的踝关节病理损伤和体重[10]。亚麻籽环肽（FL）提取自亚麻籽，是一种具有抗菌、抗肿瘤作用的天然环肽。Li等[11]发现，对CIA大鼠进行FL腹腔注射或灌胃，能通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号通路降低炎症因子的表达水平，增加乳杆菌等有益菌种的相对丰度，减轻CIA大鼠的关节炎症和软骨破坏。

　　另有研究聚焦中药调节肠道微生态治疗RA领域。研究发现，从当归中提取的纯化多糖ASP-2pb能调节RA大鼠的肠道菌群组成，显著增加乳酸杆菌、双歧杆菌等特定菌群的相对丰度，增加肉豆蔻烯酸、枯茗醛等抗炎代谢物，抑制RA大鼠关节炎症细胞浸润，缓解其关节肿胀和组织损伤[12]。Yang等[13]发现，甘草不仅能提高紧密连接蛋白的表达水平，修复肠道屏障，还能提高优杆菌、巴氏梭菌、拟杆菌等有益菌的相对丰度，降低普雷沃氏菌、幽门螺杆菌等炎症相关菌的相对丰度，调节肠道菌群代谢产物，下调炎症因子水平并减轻CIA大鼠的骨质破坏和滑膜病理程度。FMT实验也证实，其疗效依赖于肠道微生态调节。

　　3肠道菌群与痛风性关节炎

　　痛风性关节炎（GA）以高尿酸血症为基础，是一种以关节及周围组织内单钠尿酸盐晶体沉积为特征的关节疾病，主要表现为急性剧烈的关节红肿与疼痛。现阶段，GA治疗以NSAIDs、糖皮质激素等药物治疗为主，但因容易胃肠道不适、心血管风险且依从性差而存在局限，亟待开发兼具安全性和有效性的新型治疗策略。

　　随着肠道微生物在各类关节炎症性疾病中关注度的提升，能有效调节肠道菌群治疗GA的益生菌株被不断发现。Ma等[14]指明，嗜黏蛋白阿克曼菌AKK PROBIO对GA具有保护及预防作用，使用AKK PROBIO对GA小鼠进行预防性灌胃处理，可有效缓解其关节肿胀和疼痛症状，增加其肠道中双歧杆菌、Mucispirillum等有益菌的相对丰度，上调多种SCFAs水平，增强肠道屏障功能，抑制炎性因子表达，增加抗炎因子分泌，通过调控ERK1/2-COX-2-PGE2通路进一步发挥抗炎镇痛作用。高尿酸血症是GA的重要危险因素，控制慢性高尿酸血症是预防GA的关键。鼠李糖乳酪杆菌Fmb14被发现在预防和治疗高尿酸血症方面成效显著。Fmb14通过调节拟杆菌、Butyricicoccus、瘤胃球菌等有益、有害菌群的比例，重塑肠道菌群结构，减少尿酸生成并促进尿酸排泄，降低小鼠血尿酸水平及死亡率[15]。

　　中药和中医技术的应用是近年来调节肠道菌群治疗GA的主流研究方向之一。祛浊通痹汤是一种治疗痛风的传统中药方。Wen等[16]发现，祛浊通痹汤能通过改善肠道微生态降低GA小鼠的血尿酸水平，有效缓解其关节肿胀与痛觉敏感。同时，能通过增加丁酸弧菌等产丁酸菌的相对丰度，提升粪便中丁酸等多种SCFAs的浓度，激活GPR43受体，抑制糖酵解关键酶表达和乳酸生成，改善肠细胞的能量代谢状态，缓解炎症反应。祛浊通痹汤与非布司他相比，展现出了更强的多靶点调控优势，是治疗GA的潜力药物。桂枝芍药知母汤是一种治疗多种炎性关节疾病的中医汤药。Bian等[17]发现，桂枝芍药知母汤能改善GA大鼠的肠道菌群失调症状，上调乳酸杆菌、苏黎世杆菌等尿酸转运菌的相对丰度，降低Blautia等炎症反应菌的相对丰度，增强肠道屏障功能，下调嘌呤代谢关键酶ADA和GDA，抑制尿酸产生，并通过调整TLR4-MYD88-NF-κB信号通路的活性抑制炎症反应。桂枝芍药知母汤不仅降低了血尿酸、炎症因子等关键指标水平，还减轻了GA大鼠的关节肿胀和骨侵蚀。

　　改善饮食结构是一种无害且有效的治疗策略，同样适用于GA管理。Feng等[18]在饲料中添加富含膳食纤维的β-胡萝卜素和绿茶粉，研究其对GA小鼠模型的治疗作用。结果显示，β-胡萝卜素/绿茶粉饮食能改善肠道菌群结构，有助于维持肠道微生态稳态，降低血清尿酸和多种炎症因子的水平，有效缓解小鼠的关节肿胀和疼痛。叶酸存在于多种蔬菜中，已有研究证实，该种维生素能通过调节肠道菌群结构降低血尿酸水平、肌酐和尿素氮水平，促进尿酸排泄，减少高尿酸血症相关肾损伤。叶酸通过纠正肠道菌群稳态失衡现象，能有效抑制肠道的炎症反应，并通过提高丙酸、乙酸等SCFAs水平维持肠道屏障功能。摄入叶酸等膳食补剂控制高尿酸血症对GA的治疗和预防具有重要意义[19]。

　　4结论与展望

　　肠道菌群是人体重要的微生态系统。已有大量证据表明，其对骨关节炎、类风湿关节炎和痛风性关节炎等炎性关节疾病发挥着关键作用。通过益生菌、膳食纤维或中药方剂等手段调节肠道菌群，有望改善相关疾病的临床症状和病理进展，发挥良好的转化作用。但目前该类干预手段尚处于早期探索阶段，其疗效与安全性仍需高质量临床研究加以验证。基于这一前沿理念，更多个性化治疗方案将为疾病诊疗带来新突破。

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