摘要：基因组选择技术已在荷斯坦牛的遗传改良中起到了显著的促进作用，但近交的问题导致遗传缺陷的问题日益凸显。随着基因组SNP数据的积累，促进了多种单倍型遗传缺陷的识别，包括HH1至HH7和最近美国荷斯坦协会认证的MW。由于种公牛选择的限制和人工授精技术的广泛应用，导致奶牛基因库日趋狭窄，近交速度加快，增加了缺陷基因纯合的概率，提升了胚胎早期死亡和犊牛出生缺陷风险。科学的选种选配措施以及利用基因组信息逐步淘汰遗传缺陷基因携带者显得尤为重要。该文旨在综述荷斯坦牛遗传缺陷基因的类别、发病机理、检测方法及其对生产的影响和经济损失的研究进展，同时展望了缺陷基因在育种中的应用管理及前景。

　　关键词：基因组选择；荷斯坦牛；单倍型遗传缺陷；胚胎早期死亡

　　0引言

　　从2009年开始，世界范围内奶牛育种开始进入基因组选择时代。目前，美国奶牛育种委员会数据库已收集了超过600万头奶牛的基因组信息，中国也完成了1 686头公牛的基因组检测，并收集了超过40万头奶牛的生产性能测定和体型鉴定数据。随着基因组单核苷酸多态性（SNP）数据积累，研究人员发现了多种遗传缺陷导致胚胎早期死亡，母牛流产或犊牛存活率降低。这些缺陷通常是隐性遗传的，仅当2个携带相同缺陷基因的牛交配时，其后代有1/4的概率表现出早期胚胎死亡，或者犊牛出生缺陷等症状。

　　在奶牛养殖过程中，由于种公牛的选择通常局限于几个优良家系，造成奶牛基因库越来越狭窄，近交和缺陷基因纯合的风险增加。为缓解这一问题，本文概述了荷斯坦牛遗传缺陷基因的研究进展，包括常见的遗传缺陷种类、发病原理，以及这些缺陷对牛群生产和经济的影响，同时展望了遗传缺陷基因育种应用的未来方向，旨在减轻这些遗传缺陷对奶牛养殖业的损失。

　　1荷斯坦牛常见的单倍型遗传缺陷基因及其来源

　　近年，多种对繁殖效率有害的单倍型或致死突变频繁在荷斯坦牛群中被发现，这些隐性遗传缺陷主要增加胚胎死亡率，严重影响牧场的经济效益。自2011年8月起，任何经美国荷斯坦协会鉴定的基因组检测荷斯坦牛的单倍型状态都可以在系谱上找到，通过xx上的动物搜索功能访问。

　　国际上，公牛系谱中常见的单倍型遗传缺陷基因有HH1、HH2、HH3、HH4、HH5、HH6、HH7、MW等，它们的发现促使牧场选配过程中需要采取更加科学的管理措施。

　　1.1 HH1（Holstein Haplotype 1）

　　HH1是Van Raden P M等于2011年在荷斯坦牛群中中首次发现的遗传缺陷，这一缺陷由5号染色体上APAF1基因的C/T突变引起，使得编码谷氨酰胺的密码子变为终止密码子，纯合个体因此致死，多表现为母牛早期流产。

　　HH1基因的共同祖先是1962年出生的著名美国公牛HOUSAM000001427381，由于在全球范围内的广泛传播，乳业发达国家已将其列入遗传常规检测范畴。

　　1.2 HH2（Holstein Haplotype 2）

　　HH2是美国农业部于2011年在荷斯坦牛中鉴定遗传缺陷，其致病原理由1号染色体上IFT80基因的一个碱基缺失引起的移码突变所导致。这种隐性纯合子胚胎在56 d内致死，导致母牛早期流产。

　　HH2基因的共同祖先是1975年出生于加拿大的著名公牛HOCANM000000334489，因其广泛传播，该基因已成为奶业发达国家常规遗传检测的一部分。

　　1.3 HH3（Holstein Haplotype 3）

　　遗传缺陷单倍型HH3是牛8号染色体上SMC2基因的T/C突变引起的隐性遗传疾病，其隐性纯合子可导致胚胎死亡和母牛流产，而HH3携带者个体表型正常。Fritz S等研究表明法国荷斯坦牛群中遗传缺陷HH3频率为2.6%，国内尚无HH3分布的相关研究报告。

　　H H 3基因的共同祖先是1头著名的公牛HOUSAM000001244845，1954年出生于美国，由于世界范围内扩散很广，因此奶业发达国家已经把它列为常规检测的遗传位点。

　　1.4 HH4（Holstein Haplotype 4）

　　HH4是由Fritz S等在2013年基于法国荷斯坦牛的SNP芯片数据中发现的一种隐性遗传缺陷单倍型，这一缺陷源于1号染色体上的GART基因的特定A/C突变，由天门冬氨酸转变为苏氨酸。这一变化影响了嘌呤生物合成的关键环节——甘氨酰胺核苷酸转甲酰基转移酶的功能，突变造成的GART功能丧失最终导致早期妊娠胚胎死亡。

　　HH4的原始携带者是1986年在法国出生的著名公牛HOFRAM004486041658。研究指出，国产种牛HH4携带率约为1.2，反映出该缺陷在我国荷斯坦牛群中出现频率较低，可能是从欧洲引进的种牛遗传物质较少造成的。

　　1.5 HH5（Holstein Haplotype 5）

　　HH5是2013年美国农业部通过全基因组标记分析，由Cooper T A等[7]首次识别出的遗传缺陷，确定了它位于牛的第9号染色体。该缺陷是由于9号染色体上一段长达138 kb的DNA片段缺失，导致二甲基腺苷转移酶1（TFB1M）基因丢失，从而引起核糖体功能紊乱，导致约60 d妊娠时突变型纯合个体胚胎死亡。

　　HH5的祖先最早可追溯到1957年出生的加拿大著名公牛HOCANM264804。目前，奶业发达的国家已将HH5作为常规遗传检测的一部分。

　　1.6 HH6（Holstein Haplotype 6）

　　HH6是法国科学家Fritz S等发现的新的隐性致死基因缺陷，主要影响荷斯坦牛。该缺陷由16号染色体上SDE2基因编码区的一个特定A到G突变引起，此基因对于维持真核生物基因组的稳定至关重要。该突变导致SDE2蛋白功能受抑，然后引发胚胎。细胞早期分裂后死亡，引起流产。

　　突变最初发现于1 9 8 7年出生的美国公牛HOUSAM000002070579。尽管在中国荷斯坦牛群中分布较少，但仍建议将其纳入常规遗传检测和科学选配策略中，避免该缺陷在国内扩散，造成更大损失。

　　1.7 HH7（Holstein Haplotype 7）

　　HH7是Fritz S等2011发现的一种新的隐性致死遗传缺陷，直到2022年利用了40多万头荷斯坦牛的数据，才重新定位了H 7的基因突变其突变是27号染色体上的CENPU基因缺失，导致下游的G.14168130_ 14168133delTACT突变改变了CENPU的剪接，从而导致胚胎早期死亡。

　　经过系谱追踪发现，该缺陷基因在群体的基因频率很低，李艳华等在北京地区荷斯坦牛群中，用KASP法随机在牛群中检测了166头荷斯坦公牛，并没有发现HH7缺陷单倍体的存在，所以我国在进口种牛遗传物质的时候要关注HH7，避免将新缺陷基因引入进来，造成有害基因的广泛传播。

　　1.8 MW（Muscle Weakness）

　　从2023年12月起，美国奶牛育种委员会对荷斯坦奶牛引入早发肌无力综合症的单倍型检测，2024年2月该协会将MW列为遗传缺陷。MW症状是患病小牛无法站立，多数活不过6周，个别牛可康复。研究发现，致病基因在第16号染色体末端，涉及约510万碱基对区域，特定突变或影响钙离子通道电压调节。

　　遗传变异可追溯至1984年和2002年出生的2头牛，它们是许多患病牛的共同祖先。此发现凸显了针对该基因变异快速检测方法的重要性及对全球奶牛种群健康的潜在影响。

　　2单倍型遗传缺陷在国内荷斯坦牛群中的分布及对生产造成的经济损失

　　2.1单倍型遗传缺陷在国内荷斯坦牛群中的分布情况

　　近年，国内学者深入研究了荷斯坦牛群中常见的单倍体基因遗传缺陷，以追踪和评估其在我国奶牛群中的分布。吕小青和李艳华等在北京地区对荷斯坦母牛的HH1、HH3、HH4单倍型遗传缺陷抽样调查，HH1携带率达12.66%，HH3为3.8%，HH4未发现携带个体。2020年孙愉洪等利用农大荷斯坦基因组数据库，在某奶牛场对HH5遗传缺陷基因抽样调研，携带率为3.23%。2021年和玉伟等基于奶业协会奶牛数据中心数据库，在北京地区检测HH6单倍型，公牛无携带者，母牛携带率为1.93%。同年，李艳华等对北京地区荷斯坦母牛HH7遗传缺陷基因抽样调研，未发现携带者。2023年纪皓楠等整合检测方法，在3个牛场946头牛中筛查多种遗传缺陷，HH1、HH3、HH5、HH6携带率分别为4.12%、7.61%、6.89%、0.95%。这些研究揭示了遗传缺陷携带者的普遍存在及遗传风险。虽有地理局限性，但强调了继续广泛研究以全面了解携带状况并采取措施减轻影响的必要性。

　　2.2单倍型遗传缺陷对荷斯坦母牛生产造成的经济损失

　　奶牛繁殖效率对牧场收益至关重要，流产是重大经济损失因素，包括胎次产奶量降低等。在美国，母牛流产经济损失测为200美元/头，犊牛早期死亡损失342美元，估计美国因常见遗传缺陷造成损失1 074万美元/年。HH1～HH6能致胚胎死亡但经济损失不同，取决于胚胎死亡时间，HH1、HH2胚胎56～90 d死亡，HH3～HH5是56 d前，HH6在35 d前。

　　据乐源牧业测算母牛妊娠成本药品130元、冻精100元、人工10元，牧场妊娠率50%，娠期母牛每天饲养成本60元，HH1、HH2经济损失3 860～5 880元，HH3～HH5为3 860元，HH6为2 580元，加上兽医治疗费用实际损失更高。美国学者提出流产经济损失估计模型，每例流产造成3 000～5 000元损失，流产越晚损失越严重，二胎或三胎次奶牛流产损失更大，所以要建立精准高效的分子检测方法，将遗传缺陷基因逐步淘汰在奶牛养殖中。

　　3单倍型遗传缺陷基因在奶牛育种中的管理

　　在奶牛育种中，遗传缺陷的管理是提高群体遗传品质和经济效益的重要环节。随着奶牛分子育种技术的深入研究，越来越多的遗传缺陷被发现，这要求育种专家采取更科学、更合理的管理策略来应对奶牛遗传缺陷带来的挑战。

　　3.1遗传缺陷基因的传统管理策略

　　遗传缺陷基因在奶牛养殖中有2种管理方法，各有优劣之分。一是配种时考虑不完全，操作简单却带来重大损失；二是完全避免使用遗传缺陷携带者公牛，会使可用公牛范围缩小，使携带缺陷基因但综合遗传性能高的公牛没有得到充分利用。

　　国外相关研究表明，6种遗传缺陷携带者完全弃用，会使遗传进展降低7%，生产效益降低9%。考虑多个遗传缺陷基因，通过科学选配降低纯合概率，实现效益最大化，才是合理的做法。

　　3.2利用现代基因组信息的管理策略

　　从2011年8月起，荷斯坦协会提供后裔测定种公牛和基因组青年种公牛的遗传缺陷基因携带状态，可在其xx或一些育种xxxx上找到相关信息并在系谱查看。随着多个致病单倍型的发现，奶业发达国家已将携带信息的新遗传基因标注在公牛系谱上，这增加了透明度，帮助育种师和牧场管理者明智选种，控制遗传缺陷效果显著。

　　3.3未雨绸缪的管理策略

　　某个遗传缺陷在当前的牛群中分布不广泛时，还应事先将其管理纳入科学选配种公牛的范畴，防止该缺陷在今后造成更大损失。通过实施这些策略，育种者可以在不牺牲遗传多样性和育种进展的前提下，有效地管理奶牛种群中的单倍型遗传缺陷。这不仅有助于提高遗传品质，也对实现经济效益的最大化至关重要。在进口种牛遗传物质时，要注意HH4的携带性，避免我国荷斯坦牛群引入这种缺陷的单倍型，给我国奶牛养殖带来潜在的危害。

　　4结语与展望

　　在荷斯坦牛育种领域，基因组学及相关技术的发展，促进了对有害基因突变的鉴定能力，加深了对生物基因组演化和重要表型遗传机制的认识，提供了培育荷斯坦健康种群的可能性。面对新单倍体缺陷基因分布不明现状，持续研究显得尤为重要，且对进口种牛遗传物质缺陷基因携带情况进行关注管理，对维护我国奶牛养殖业意义重大。随着遗传学研究方法创新完善，奶牛育种领域可更有效识别和管理遗传缺陷，利用有利基因提升动物生产性能和健康水平。

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