摘要：蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）作为一类调节细胞活动的重要蛋白，与目前一些常见疾病，如癌症、代谢性疾病、心血管疾病、精神性疾病等密切相关。研究表明，抑制这类蛋白可以有效控制上述相关疾病的发生与发展。文章按不同亚型分类对主要蛋白抑制剂的研究进展进行介绍，以期为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的开发提供参考，进一步指导相关药物开发。

　　关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶；亚型；抑制剂；疾病

　　自1988年Tonks发现并分离出蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）中的第一种亚型蛋白PTP1B以来[1]，不同种类PTP便开始被陆续报道[2]。PTP家族蛋白作为一类维持机体细胞生长、分化、代谢、基因转录与细胞免疫等不同功能的重要物质[3]，具有突出的研究价值。本文较为全面地阐述了不同蛋白抑制剂的研究进展，为进一步进行药物研究奠定理论基础。针对PTP中不同亚型蛋白抑制剂的研究如下文所示。

　　1 PTP1B抑制剂

　　PTP1B蛋白与糖尿病及其他疾病密切相关。虽然目前正在持续研发该抑制剂，但该类化合物已终止于临床前或临床试验阶段。

　　Ertiprotafib作为一种磷酸酪氨酸（pTyr）单羧酸模拟物，常被用于糖尿病治疗中。Kumar G S等研究了该化合物对PTP1B结构的影响，并发现了该化合物能够通过诱导蛋白聚集来达到抑制PTP1B的效果，且其抑制PTP1B蛋白的IC50为1.6~29μM[4]。

　　Trodusquemine主要作用于PTP1B中的C-端结构域，并在PTP1B蛋白抑制方面表现出了良好的特异性，其半抑制浓度达到了1μM。分子对接结果显示，该化合物与PTP1B蛋白中的Leu-299、His-310、Ile-311及Arg-373等残基互相结合，能够增强其与蛋白的相互作用力。

　　JTT-551作为日本烟草公司生产的一种PTP1B抑制剂，其酶抑制常数（Ki）范围为0.22±0.04μM，且对酶的抑制效果较为优异。研究表明，在介导小鼠葡萄糖代谢实验中，给小鼠注入化合物JTT-551可以有效降低其血糖浓度，增强对糖尿病的治疗效果。

　　2 SHP2抑制剂

　　SHP2蛋白作为一种含有593个氨基酸的酪氨酸磷酸酶，其结构两端分别包含一个氨基末端SH2结构域与一个PTP活性催化位点。当该蛋白中相关结构发生变化时，其蛋白活性就会随之发生改变。研究表明，该蛋白的表达异常与不同种类的恶性肿瘤有很大的关系。

　　Hellmuth等发现了化合物（E）-4-（2-（3-（4-硝基苯基）-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚甲基）肼基）苯磺酸具有高效抑制SHP2蛋白的能力，其测定的Ki值为0.7μM。研究发现，该化合物在30μM浓度水平下对结直肠腺癌细胞（HT-29）的抑制率可达到74%，具有较强的抑制恶性肿瘤的能力[5]。

　　Grosskopf团队通过筛选70种吡唑啉-4-亚甲基肼基苯磺酸盐发现，化合物GS-493抑制SHP2蛋白的能力最强，其IC50值为0.071μM。同时，在抑制不同恶性细胞增殖实验中发现，该化合物对人胰腺癌（HPAF）细胞与非小细胞肺癌（LXFA 526L）都具有良好的抗肿瘤活性[6]。

　　3 RPTPβ抑制剂

　　RPTPβ作为一种在中枢神经系统中高度表达的蛋白，其表达异常主要与中枢系统疾病有关。机体内血脑屏障的存在使得大部分化合物都无法进入中枢神经系统，因此尚无较好的小分子抑制剂被应用于临床实验中。

　　由Fujikawa课题组报道的化合物SCB4380与NAZ2329抑制RPTPβ蛋白的能力较强，且其IC50值分别为0.4μM与7.5μM[7]。

　　Huang课题组研究发现，化合物1-（三氟甲基）磺酰基-4-（（（4-（三氟甲基）磺酰基）苄基）氧基）苯对RPTPβ蛋白具有较强的抑制能力，其IC50可达3.5μM[8]。Poster等通过对Huang课题组中的化合物进行结构优化，得到了化合物MY10与MY-33-3，并发现两者均可高效抑制RPTPβ,IC50为0.1μM[9]。

　　4 PTP-MEG2抑制剂

　　PTP-MEG2蛋白，也被称为PTPN9蛋白。研究表明，其表达异常与糖尿病等代谢性疾病密切相关。Wang等研究糖尿病时通过高通量与虚拟筛选发现，化合物2-（苯并[d]噻唑-2-基硫基）-N-（1-萘基）乙酰胺与化合物4-（苯并[d]噻唑-2-基硫基）-N-（1-基萘）丁酰胺的半抑制浓度分别为2.3μM与4.3μM，并推测两者有望作为一种治疗糖尿病的新手段得以应用[10]。

　　5 PTPRO抑制剂

　　蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型受体（PTPRO）目前被归类为PTP中的R3亚型受体。研究发现，其与多种疾病的发生密切有关。

　　Huijsduijnen等研究发现，PTPRO蛋白表达异常在白细胞趋化性方面发挥了重要作用。实验表明，水杨酸衍生物5-（4-（4-丁基苯乙炔基）苄基）（己基）氨基-2-羟基苯甲酸与5-（4-（4-丁基苯乙炔基）苄基）（己基）氨甲酰基）-2-羟基苯甲酸抑制PTPRO蛋白的IC50值分别为123 nM和340 nM，且抑制蛋白活性均表现较好[11]。

　　Hou等研究证明，PTPRO蛋白可以有效抑制胰腺癌、血癌和乳腺癌中肿瘤细胞的增殖能力；同时，通过研究该蛋白抑制剂发现，GP03作为其抑制剂可以有效抑制KG1、MCF-7与SW1990细胞，对该蛋白半抑制浓度水平达到2.89μM，具有较高的活性[12]。

　　6结语

　　蛋白酪氨酸磷酸酶具有不同的亚型，与多种疾病密切相关。通过研究PTP1B、PTPN22等不同亚型的蛋白抑制剂发现，尽管其中部分化合物在对酶抑制水平上表现出了较强的活性与治疗潜在疾病的能力，但由于该家族曾作为“不可成药”的靶点，故要想将其研发成为可治疗疾病的药物，还需进行更多的深入研究。

　　参考文献

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