摘要：膀胱癌是泌尿系统中最常见的一种恶性肿瘤，发病率和死亡率较高，严重威胁着人类健康和生命质量，也给患者带来了沉重的经济负担。膀胱镜检查、尿液细胞学分析及影像学检查是目前膀胱癌临床诊断最常用的方法。但此类方法存在使患者发生感染的风险，且其灵敏度和特异度较差。研究更理想的生物标志物用于膀胱癌的早期诊断和预后，已成为现阶段新的研究方向。基于此，文章对近年来膀胱癌新型尿液蛋白类生物标志物的研究进展进行了归纳与总结。

　　关键词：膀胱癌；蛋白；生物标志物

　　膀胱癌（Bladder cancer，BC）又称膀胱尿路上皮肿瘤，是泌尿系统中最常见的一种恶性肿瘤。近年来，其发病率逐年上升，且死亡率较高，已成为威胁人类健康、影响人类生活质量的一个重要因素。目前，临床上膀胱癌的检测方法主要有膀胱镜活检、尿液脱落细胞检查和影像学检查等，但效果均不理想[1]。寻找一种无创伤、高灵敏度、高特异度的膀胱癌诊断生物标志物，对膀胱癌的早期诊断和术后监测具有重要意义。本文围绕膀胱癌新型蛋白类生物标志物的应用价值展开综述。

　　1膀胱肿瘤抗原（Bladdder cancer antigen，BTA）

　　膀胱肿瘤抗原（Bladdder cancer antigen，BTA）是一种复合物，由膀胱肿瘤细胞和巨噬细胞分泌，又被称为补体因子H相关蛋白。BTA的产生可以干扰补体级联反应，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，避免凋亡[2]。现有研究表明，膀胱癌患者尿液中的BTA表达水平较高，且灵敏度和特异度均高于尿脱落细胞学检查，可作为膀胱癌特异性诊断的有效生物标志物[3]。研究结果显示，BTA测定的阳性检出率与膀胱癌患者的血尿浓度、TNM分期和组织学分级均呈显著正相关，即尿液中的BTA表达水平在一定程度上反映了膀胱癌的发生和发展，且与其术后复发密切相关，可用于膀胱癌早期筛查和术后监测[4]。

　　2核基质蛋白22（Nuclear matrix protein 22，NMP22）

　　核基质蛋白22（Nuclear matrix protein 22，NMP22）是一种存在于尿液中的新型肿瘤标志物，已被美国食品药品管理局批准用于临床膀胱癌的早期诊断和术后监测[5]。NMP22是细胞核内部的一种结构蛋白，与DNA复制、RNA合成及基因表达调节有关。有研究表明，膀胱癌患者尿液中NMP22表达水平可达到正常人的二十多倍，且在高分级、高分期、淋巴结有转移，以及在肿瘤直径≥3 cm的病人尿液中的表达水平更高[5]。NMP22可作为膀胱癌的首选筛查方法，且其在临床上也可与BTA、尿脱落细胞等检查联合，提高检测灵敏度和特异度[6]。

　　3细胞角蛋白（Cytokeratin，CK）

　　细胞角蛋白（Cytokeratin，CK）是角质细胞中的骨架蛋白，有助于维持上皮组织结构的稳定性，且与上皮细胞的增生分化密切相关[7]。有研究结果表明，膀胱癌患者血液中的CK19表达水平明显高于泌尿系统良性疾病患者和正常人群，且与肿瘤分期呈正相关；同时，肿瘤复发者的血清CK19水平高于初发肿瘤患者[8]。CK20存在于浅表尿路上皮细胞中，也参与上皮细胞分化成熟等一系列过程。Mi Y等[9]的研究结果显示，尿液CK20对尿路上皮膀胱癌的诊断更加灵敏，且其准确性随肿瘤分期和分级的进展而提高。由此可见，尿液CK19、CK20可作为膀胱癌的无创性生物标志物，为膀胱癌的早期诊断和预后评估提供指导。

　　4膀胱癌特异性核基质蛋白（Bladder cancer spe-cific nuclear matrix protein，BLCA）

　　膀胱癌特异性核基质蛋白（Bladder cancer spe-cific nuclear matrix protein，BLCA）是一种核基质蛋白，构成了细胞核的骨架结构，存在于膀胱正常上皮组织及癌细胞中[10]。BLCA包含9种不同的膀胱核基质蛋白，其中BLCA-1和BLCA-4被认为是新型膀胱癌标记物，可参与膀胱癌细胞的增殖、生存和血管生成[11]。有研究发现，BLCA-1在膀胱癌患者尿液样本中的表达水平显著升高(阳性率达80%)，诊断膀胱癌的特异性高达92.9%，但其表达水平不能区分肿瘤分级和分期[12]。尿液的BLCA-4水平在膀胱诊断方面的灵敏性可达95.00%，特异性也高达96.67%，且对术后复发监测具有一定的意义[13]。

　　5纤维蛋白降解产物（Fibrin degradation products，FDP）

　　纤维蛋白降解产物（Fibrin degradation products，FDP）是纤维蛋白或纤维蛋白原经纤溶酶分解产生的降解产物，能抑制血小板凝集和释放，是凝血系统的重要指标[14]。正常人体内FDP含量很少，而当膀胱癌变时，纤溶酶被激活，会将渗出血管外的纤维蛋白原分解为FDP，并经尿液排出，故膀胱癌患者尿液的FDP水平明显高于正常人。FDP诊断膀胱癌的灵敏度为64%，特异度为77%[15]。有研究表明，尿液FDP水平与膀胱癌的预后密切相关，FDP水平越高，膀胱癌的预后越差[16]。因此，尿液FDP含量的检测可作为膀胱癌患者早期筛查及预后判断的生物标志物。

　　6透明质酸（Hyaluronic acid，HA）

　　透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是一种高分子聚合物，又称玻尿酸，有调节血管壁通透性、润滑关节、促进伤口愈合及调节水电解质扩散等作用，与细胞黏附和增殖有关[17]。在膀胱癌的发展过程中，癌细胞增殖可促进HA合成；而在透明质酸酶（HAase)的作用下，HA可被降解成多个促进血管生成的寡聚糖小片段。HA和HAase在膀胱癌患者的尿液中的含量都有增加，已被广泛应用于膀胱癌的诊断[18]。研究结果显示，膀胱癌患者尿液的HA表达水平高于正常人群，且HA诊断膀胱癌的灵敏度为82.5%，对各级别膀胱癌均具有一定的诊断价值。而HAase在较高级别的膀胱癌诊断中具有更大的优势。此外，HA和HAase联合诊断性能高于单独测试，对膀胱癌的诊断具有更高的临床价值[19]。

　　7生存素（Survivin）

　　生存素（Survivin）是新近发现的凋亡抑制蛋白，是一种小分子蛋白质，在正常组织中不表达，却能在胚胎组织和癌组织中大量表达，与多种恶性肿瘤的发生、进展和预后密切相关[20]。有研究结果显示，Survivin在膀胱癌患者尿液中大量表达，其诊断膀胱癌的灵敏度和特异度分别为77%和92%，且对高级别肿瘤灵敏度更高[21]。生物素的生物学作用表现为促进膀胱癌细胞存活、抑制细胞凋亡，抑制生物素的活性，可使膀胱癌细胞血管受到影响，达到间接抑制肿瘤的目的。故生物素既可作为膀胱癌早期诊断的生物标志物，又可作为药物治疗的新靶点[22]。

　　综上所述，对于膀胱癌诊断生物标志物的研究发展迅速，可作为膀胱镜检和尿脱落细胞检查的补充。新型尿液蛋白类生物标志物对膀胱癌的早期诊断及预后评价有较高的临床价值，但仍需大规模试验和进一步研究加以验证。

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