摘要：化学原料药工艺放大，即化学原料药的生产从实验室规模放大到工业化规模，是化学原料药采取规模化生产、实现产业化不可或缺的开发过程。文章阐述了化学原料药工艺放大过程中常见的几个问题，旨在帮助医药化工企业提高工艺技术水平，改进实际工作中存在的问题，进一步保障生产工艺的稳定性和合规性。

　　关键词：化学原料药；工艺技术；医药化工

　　引言

　　随着我国医药产业科学技术的不断发展，化学原料药(API，active pharmaceutical ingredient)的有关生产制造工艺也在不断增加，因而对其产品的研究制造速度也逐渐加快。目前，化学原料药在一定程度上满足了市场的需求。但同时，由于化学原料药品种逐渐增多，不同的产品工艺上存在一定的差异性，所以把设计工作做好是保证化学原料药产品质量的前提，同时与有关的产品制造标准相结合，进而实现工艺的相关优化目标，提升化学合成药的产品质量。新药从发现到开发再到上市，需要化学原料药“质”方面的持续提升，以及“量”方面的成倍放大，如若出现研究过程中的重大偏差及变更，可能会波及非临床和临床结果的客观评价及其背后的资本投入与开发进程。所以，化学原料药的生产工艺研究非常重要。

　　1化学原料药制备工艺过程

　　化学原料药研发工艺的一般步骤是实验室研究—小试探索—中试研究—工业化生产。实验室研究会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要。小试是对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的升级，通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线；中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究各步化学反应条件的变化规律，为工业化生产提供设计依据。化学原料药的工业化生产，其重要的目的主要有两个：(1)用于相应的制剂生产；(2)以化学原料药及化工原料的形式进行国内外销售。在将工艺由实验室转向工厂、样品转化成产品的过程中，最关键的阶段是路线优化，这是成功转向生产的基石。

　　2化学原料药工艺放大过程中常见问题

　　化学原料药工艺放大指的是化学原料药的生产从实验室规模放大到工业规模，是药物制剂研发到生产的必由之路。工艺放大是化学原料药采取规模化生产、实现产业化不可或缺的开发过程，其目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，可为正式生产提供数据，降低产业化风险的有效措施。

　　2.1成本

　　化学原料药的综合成本包含物料成本和生产成本，生产成本又包含人力、能耗、车间设备折旧、检验、三废处理、管理费、财务费、增值税、附加税和所得税等。随着物料价格市场波动，工艺优化和工厂精益管理的加强，化学原料药的成本也是一个动态变化的过程，需要有系统的表格来分析和监控整个变化。对成本占比较大的物料或者溶剂，在研发过程中要考虑能否用便宜的物料替代，能否降低其用量，能否回收利用等问题；对特别昂贵的起始物料，需要分析供应商的利润空间是否合理，如果不合理，需要考虑自制的可能性。在生产中，生产时间对生产成本影响通常是比较明显的，需要分析各单元操作的时间以便未来安排滚动生产，要仔细研究某些操作(比如结晶前过滤和中间体干燥等)的必要性和取样监控的必要性，平衡生产效率和质量风险的关系，最大限度减少生产时间，降低成本。

　　2.2物料质量

　　在实验室研发阶段，为了保证成品质量，需要明确关键物料及其关键质量属性，并建立合适的标准。在工艺放大阶段，需要基于标准去选择合适的供应商，需要综合考虑产品质量、价格、供货稳定性和审计要求。在实际操作中，通常需要寄送小样，多次进行价格协商，签订长期供货协议和现场审计等。有时，在与供应商沟通过程中还有可能进一步优化已有的标准和分析方法以平衡质量和成本。需要注意的是，供应商的产品工艺是否稳定对产品质量影响很大，有时供应商的工艺并未经过多批次验证，产品质量通常具有较大的不稳定性，需要重点关注杂质谱。有时物料储存可能还存在不稳定性，需要系统考察其存放条件和时间。

　　2.3蒸馏稳定性

　　在化学原料药工艺放大阶段，因为生产上和实验室蒸馏设备的差异，蒸馏稳定性是放大过程中经常出现的问题。由于生产上的真空度相比实验室通常低一些，导致蒸馏温度通常比实验室高。生产上蒸馏量较大，设备有较大的回流比导致蒸馏时间通常比实验室长很多。许多在实验室蒸馏没有问题的产品在生产上通常会发生不同程度的降解或聚合。因此，在放大前识别蒸馏操作的稳定程度是非常重要的。需要注意的是，蒸馏的稳定性不仅与温度和时间有关，还可能与体系的pH值、水分和盐分等有关，考察稳定性不能孤立考察产品本身的稳定性，还要与其所处环境体系一并考察。对已经识别的不稳定蒸馏操作，首先需要考虑的是如何避免这一操作，其次才是如何提高蒸馏中的稳定性。

　　2.4搅拌

　　在化学原料药工艺放大阶段，搅拌问题通常发生在非均相反应体系中，常用的搅拌有锚式、浆式和涡轮式。常见的非均相反应体系包括液液混合、固液混合和固液气混合。液液混合最常见的是有机相和洗涤水相的萃取或洗涤操作，当有机相和水相密度相差比较大时混合效果会明显减弱，萃取或者洗涤时间和洗涤次数都要比实验室长一些，初次放大生产上要注意监控萃取或者洗涤效果。固液混合最常见的是反应中有难溶性物料的反应，此类反应在搅拌中需要注意固体颗粒的分散、自转和比表面积，避免固体沉底、只公转和颗粒聚集。固液气混合最常见的反应之一是催化氢化反应，此类反应除需注意固液反应的问题外还需要提高气体在液体中的溶解度和分散性。

　　2.5过滤

　　过滤按照动力来源可分为常压过滤、减压抽滤和压滤。在化学原料药生产中，低温常温下一般采用减压抽滤，高温下采用氮气压滤。减压抽滤因为真空度较低，过滤中产生更多的气液混合物，如果溶剂沸点较低，容易产生静电可燃液体，需要格外注意静电保护。高温下压滤需要考虑到过滤中产物可能析出的问题和产品的稳定性。如果加热的溶液遇冷产物很容易析出，外界室温与溶液温差较大，溶液中加入了类似活性炭这类容易诱导产物析出的脱色剂，过滤速度较慢时，需要格外注意产物在滤芯表面析出堵塞问题，这个时候管道最好有伴热。如果过滤温度较高、时间比较长，通常需要考察产品在过滤中的稳定性，特别是杂质谱的变化。有时会遇到特别难过滤的黏稠状液体，这个时候可以考虑离心或者多级过滤。在生产上，有时也会用到膜过滤，膜过滤按照孔径大小分为微滤、纳滤、超滤和反渗透，需要根据实际分离要求选择合适的膜孔径和材质，一般需要找厂家沟通和订制设备，使用中需要注意防止膜的污染和定期清洗，延长膜的寿命，必要时待过滤液可以预处理一下。

　　2.6结晶

　　结晶是工艺放大过程中变数较大的步骤，常发生在外观、晶型、粒径和收率方面。有时候会发现放大得到的物料外观与实验室差异明显，比如颗粒沉降性和堆密度迥异，颗粒紧实度和光泽度差异明显，过滤或者离心过程中能明显感觉到速度差异。这些外观差异暗示样品的溶解性、吸潮性、澄清度、晶型和稳定性等关键质量参数可能发生改变，需要特别关注。需要在生产上固定设备和批量的条件下反复做结晶参数研究，很多时候为了保证结晶工艺的批间稳定性，常加入特定晶型诱导。如果产物存在多晶型现象，放大后确认晶型是否发生变化是至关重要的，通常还需要研究晶型含量。如果化学原料药对应的制剂是固体口服类型，通常需要关注粒径对制剂溶出度的影响，这需要与制剂部门沟通，明确化学原料药粒径要求，选择合适的粉碎过筛方式。有时候结晶收率与实验室差异明显，这通常需要对结晶前的粗品或母液取样做主成分含量、杂质和溶剂组分对比研究，分析结晶前溶剂组分和杂质谱是否变化，产物是否降解和析晶是否完全。

　　2.7干燥

　　在化学原料药的生产中，常用的干燥方式有常压鼓风干燥、真空减压干燥、喷雾干燥和冻干，按照设备分类有平板干燥、双锥干燥、单锥干燥和流程床干燥等。在实际工艺放大过程中，要结合产品特性和车间实际条件选择合适的干燥方式。不同的干燥方式因为水分和溶剂的蒸发方式不同，得到的产物在蓬松度、紧实性和流动性方面常常也不一样，需要通过实验对比研究。在干燥中，要注意考察产品的稳定性。如果产品发生了不同程度的降解或者聚合，就需要深入分析影响稳定性的各种可能因素，包括温度、水分、pH值、溶剂残留和时间等。很多时候也需要通过实验来研究杂质的结构以便深入了解不稳定的内在机制。在大批量产品的干燥中，要特别注意干燥前的整粒湿品、干燥中的阶段性粉碎、干燥后的粉碎过筛混合和均一性验证等问题。

　　2.8产品稳定性

　　在实验室研发阶段，一般通过吸潮实验、强制降解实验、影响因素实验和小试样品稳定性考察基本可以确定产品合适的包装形式和是否存在不稳定的情况。如果存在稳定性问题，在放大阶段，考虑到稳定性考察耗时较长，过程难以回头的问题，在正式工艺验证前务必要尽可能获得较多的预试批次样品的稳定性数据，以便提前预知可能。需要提醒的是，稳定性参数不仅只包含杂质，有时产品颜色、澄清度和pH值在放置过程中也可能存在OOS(out of specification结果超标)的风险。有时某些关键质量参数变化是需要时间积累的，采用更高温度快速识别风险的方法可能存在漏洞。有时杂质的变化趋势也是非线性的，并不能基于已有数据简单推演，因此，及时完整地对预试样品稳定性考察是至关重要的。

　　3化学原料药制备工艺改进措施

　　制备工艺优化是化学原料药制备过程中的关键步骤，因为只有不断改进和优化制备工艺，才能事半功倍地创造出优质化学原料药。通常化学原料药制备工艺优化的原则和目的是创造出高效、高产能、低廉、环保的生产工艺。工艺优化分为两大方面，即反应工艺优化和后处理工艺优化，其中反应工艺优化直接决定了起始物料的转化率(以下简称“转化率”)和对产物的选择性(即主产物和副产物的占比，以下简称“选择性”)，对产率有预测作用，处于生产工艺的主导、支配地位，而后者的处理工艺直接决定了实际产率的高低和终产品的质量(纯度、含量等)，二者相辅相成。

　　3.1反应工艺优化

　　反应工艺优化旨在最大化提高合成反应的起始物料转化率和对产物的选择性(减少副产物生成)，主要考虑投料比、加料速度、反应温度、反应时间、促进剂/抑制剂的选择等因素。

　　投料比通常是合成反应中影响反应物转化率和对产物选择性显著的因素，也是工艺优化方面最常考虑的因素。投料比的优化方法通常是以一个比例为基准，保持其中一种物料的当量数不变，其他一种或几种物料的当量数在一定范围内变化，变化范围通常遵循“先大后小”原则，即先考查大范围变化，如±50%，以确定基本的变化趋势，然后再考查较小范围的比例变化(如±10%)对反应效果的影响。

　　加料速度对有些反应，尤其是放热反应，加料速度直接影响反应的活性和剧烈性，进而影响对产物的选择性。实验发现产物的占比随滴加速度降低而提高，但继续延长滴加时间，反应对产物的选择性并未进一步提升。

　　反应温度直接影响反应物的活性，通常温度升高，反应物分子间相互作用的速率加快，从而提高反应速度。但是有些反应如果温度较高，会降低对目标产物的选择性和产率。因此，如何确定反应温度，应在一定温度范围内对其进行单因素考查，重点考查温度对目标产物的选择性和产率的影响。

　　反应时间的确定取决于其中投入量为少量的一种反应物是否完全反应，以及完全反应后继续延长反应时间是否会改善对产物的选择性和提高产率。关键在于采取合适的反应监测方法(过程控制方法)，具体实施方式为每隔一段时间取反应液进行监测，直至少量的反应物未检出即代表反应完全。最常用、最简捷的监测方法为薄层色谱法(TLC)，对在TLC上显色弱的物质，应采取其他方法，如气相色谱(GC)、液相色谱(LC)、气相色谱质谱联用仪(GC-MS)、液相色谱质谱联用(LC-MS)等。

　　促进剂/抑制剂的选择对许多合成反应，为了加快反应速率，提高对主产物的选择性和产率，通常在反应体系中使用添加剂—促进剂/抑制剂，其中促进剂的作用主要是加快反应速率、提高主产物的占比，如催化剂、酸碱度调节剂；抑制剂的主要作用是抑制副产物、降解产物等杂质的生成、提高主产物的稳定性。

　　3.2后处理工艺优化

　　后处理工艺指通过萃取、减压过滤、蒸馏、干燥、渗析、盐析、洗涤、结晶等方式对合成反应得到的粗产物进行提纯，以获得符合要求的终产品，如纯度、含量达标。后处理工艺优化主要考虑的因素有萃取溶剂类型和用量、结晶溶剂类型和用量、结晶温度等。

　　萃取溶剂类型和用量。对于有机合成反应而言，萃取是最常用的后处理方式之一。因大多数有机物在有机溶剂中溶解性相对在水中更好，故此方式主要为了除去粗产物中水溶性物质。常用的萃取溶剂为二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/乙酸乙酯/甲苯和水。

　　结晶溶剂类型和用量。结晶也是有机合成反应的后处理中很常用的一种提纯手段，需要考虑的首要因素就是选择合适的结晶溶剂，既要保证产品的质量(纯度、含量等)，又要尽力提高结晶收率，减少产品损失。常用的结晶溶剂有正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、乙醚、石油醚等。

　　结晶温度同样是采取结晶提纯时很重要的一个因素，通常温度越低，越有利于产物的析出，但结晶温度较低，产物往往呈现块状，有时在生产上不利于下料收集，故选择合适的结晶温度显得尤为重要。除了常见的恒温条件下结晶，有时也可采取程序降温的方式结晶，程序降温有利于产物缓慢地析出，有时会比恒温结晶收率更高。

　　4结语

　　化学原料药产品在整个药品生产行业中具有重要地位，对于传统医药而言，如何对化学原料药产品进行工艺技术创新成为现代研究的重要课题。化学原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过程，将伴随着药物研发的整个生命周期。随着各研发阶段策略及投入程度的变化，化学原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。希望医药化工企业避免工艺放大过程中存在的各种问题，注重工艺放大过程中各种经验的积累，意识到合作的重要性，结合工艺放大过程中的规范流程和应避免的问题，使化学原料药工艺放大能够更加顺利开展。

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