北京首钢气体有限公司（以下简称“首钢气体”）是首钢集团下属独资子公司，企业注册资金7546.2万元人民币，是中国工业气体协会理事长单位，医用气体及工程分会副会长单位。首钢气体主要生产经营压缩、液化气体产品（氧、氮、氩、氦、氖、氪、氙、医用氧等气、液体产品）、混合气（含标准气）产品及气瓶检测、安全阀检测、运输等服务。首钢气体位于北京市顺义区，属于危险化学品行业，是工业产品的生产企业，同时亦是药品生产企业，行业类型多样，压缩液化气体及混合气体应用横跨多领域，广泛应用于冶金、航空航天、医疗、电子芯片等方面。

　　自2005年起，首钢气体取得《药品生产许可证》和《药品注册批件》，获得国药准字批件号，可以合法生产并销售医用氧，供应首都50%以上的医用氧市场，成为首都医用氧不可或缺的药品生产企业。首钢气体在气体行业内具有响亮的口碑和名声，同时作为中国工业气体工业协会的理事单位，规划气体行业的发展前景和方向，为气体人谋发展、求创新、做贡献。首钢气体生产的医用氧产品荣获气体业界“知名品牌”，是质量信誉承诺公示企业，产品质量稳定有保障。

　　一、医用氧生产企业委托生产管理体系的构建与实施背景

　　（一）疫情期间市场需求急剧增加提供的机遇

　　2022年底，受新冠疫情影响，北京市对医用氧的市场需求急剧增加，而北京市医用氧生产企业的产能达到峰值，出现医用氧市场供应短缺的问题。对此，北京市政府紧急对全市医疗机构、医用氧分供厂、医用氧生产企业进行集中调度，北京市药品监督管理局提出扩大医用氧产能的要求。借此机遇，首钢气体首次开创了医用氧异地委托生产管理模式，以首钢股份公司迁安钢铁公司（以下简称“首钢迁钢”）为异地受托生产地，利用其生产线和产能，通过建立医用氧生产质量管理体系，关键时期解决了医用氧供应困境，满足了市场需求，为北京市社会医疗用氧提供了基本保证。

　　（二）提高经济收益的驱动

　　首钢迁钢属于冶金工业企业，其制氧作业区的空分装置为钢铁主流程配套建设，装置生产的液氧除供应钢铁主流程外，还可作为工业氧进行外销，首钢气体负责首钢迁钢制氧作业区的液体产品销售。为了提高工业氧的附加值，可将工业氧转化为医用氧，而医用氧销售价格明显高于工业氧，将液氧作为医用氧销售可显著提高销售收益。

　　首钢气体本身已是医用氧生产企业，同时拥有药品生产企业资质和药品批准文号，可作为药品上市许可持有人生产并销售医用氧。开展医用氧异地委托生产管理模式，可利用首钢气体的资质销售首钢迁钢的工业氧，在一定程度上提高首钢气体和首钢迁钢双方的经济收益。

　　首钢迁钢的工业氧要转化为医用氧，实施难点是首钢迁钢在医用氧生产质量管理体系建设方面为零基础，企业从未涉足药品生产行业，企业生产和管理人员不具备药品生产意识，也未接受过专业培训，因此首钢迁钢要在短时间完成医用氧生产质量管理体系建设，利用首钢气体多年对医用氧生产管理经验显得十分必要。

　　（三）企业转型拓展市场的需要

　　传统工业气体企业主要依托于钢铁主流程，随着气体应用范围日益广泛，在药品医疗行业、航空航天行业、电子气行业等的应用越来越明显。医用氧作为医疗机构供应人民基本用氧的气体，是医疗机构不可或缺的基础条件。首钢气体自2005年作为药品生产企业供应首都医疗机构的医用氧，现已占据近50%的首都医用氧市场。

　　近年来，随着河北迁安周边各地区医疗机构数量逐年增加，医用氧需求量进一步加大。2019年以来，河北迁安地区周边医用氧销量呈现增长趋势，每年递增10%以上。

　　工业气体企业同时为危险化学品企业，在北京疏解非首都功能的形势下，不可能再新增危险化学品企业，因此医用氧扩大市场，只能选择距离北京较近的周边企业。同时，随着近年国家药监局对医用氧监管越来越严格，具备医用液氧（液态资质）的供应商会越来越有优势，医院方面对供应商的审核也越来越严格，要求医用液氧进货要提供生产商医用氧的合法资质。因此开展医用氧委托生产管理，是传统工业气体企业拓展市场的需要，是企业转型探索的必经之路。

　　二、医用氧生产企业委托生产管理体系的构建与实施的内涵和主要做法

　　该项目是在疫情期间医用氧供应短缺及企业转型探索的背景下，以扩大医用氧产能为目标，在京冀两地政府支持下，获取办理委托资质的先机，利用顺义基地和迁安基地双地域生产优势和资源优势，开展委托生产管理模式。首钢气体全程对首钢迁钢建设医用氧生产质量管理体系进行指导、协助、参与和配合，在人员未增加情况下，对首钢迁钢现有人员组织机构的设置进行了管理创新；对医用氧的文件、生产、质量、设备等方面进行全方位管理创新；对医用氧产品质量管控和产品放行职责划分及职责全覆盖的管理创新；对委托生产医用氧产品进行日常检查及定期监督审核管理创新；首钢气体质量受权人对驻厂监督员进行质量转授权管理创新，赋予其对医用氧产品上市放行的权利，保证上市医用氧产品的质量。该项目的构建与实施，向市场宣传、打造医用氧产品首钢品牌，提高首钢气体在华北地区及东北地区的市场话语权与知名度，稳定首钢气体的可持续发展路径，逐步实现企业做强做优做大的目标，提高核心竞争力，实现高质量发展。主要做法如下：

　　（一）对接政府，研判疫情事态，考察生产产能

　　在全国范围要首次实现医用氧的异地生产及管控，在法规上首钢迁钢开展医用氧委托生产管理模式是具有可行性的，但是在生产及管控的流程、异地管理的难点、异地生产责任划分及双重管控的侧重点等方面，没有可借鉴的先例，且办理委托资质方面为首次办理，手续流程不明确，存在问题较多，因此首钢气体与两地药监局对接，与北京市药品监督管理局多次协商首钢迁钢办证存在的前置问题，说明企业实际生产情况与办理流程手续。河北省药品监督管理局当时对该委托生产管理持怀疑态度，认为在人员管理、工艺参数的管理及质量放行、上市等方面不可能完成实现统一管控，经过多次沟通，召集紧急会议，同时将首钢气体与迁钢公司拟在医用氧上采用的管控方式、人员的培训方法、出厂放行的签字规定及上市放行的要求等方面，与河北省药监局及北京市药监局同时进行确认，最终两个省局均同意审批该委托生产管理模式委托资质和受托资质的办理流程与手续，为首钢气体和首钢迁钢合法合规开展医用氧委托生产模式提供了有力支持和保障。

　　首钢迁钢空分装置和首钢气体空分装置生产工艺各工序及工艺生产原理均一致，首钢迁钢设备生产能力更高，经过验证，首钢迁钢空分装置可以生产出符合质量要求的医用氧产品，只是在医用氧生产质量管理体系建设方面和合法资质方面尚不符合，需要在人员的管理、工艺参数的控制、体系文件的签署下发、产品的出厂放行和上市放行等方面，按药品的管理模式进行改正。

　　（二）构建人员架构，建立药品意识

　　为药品生产企业配备完整的人员架构，是首钢迁钢实现管理模式转变的首要任务。首钢气体按《中华人民共和国药品管理法》（以下简称“《药品管理法》”）《药品生产监督管理办法》和药品GMP的要求及自身企业运行的经验，指导首钢迁钢建立适合的组织架构，配备药品质量管理体系的关键人员和其他人员，赋予关键人员药品质量管理体系发挥职能的领导权，从人员资质、人员职责、职责授权和人员培训方面保证符合要求，为生产出合格产品所需的生产质量管理提供保障。

　　1.人员资质。《药品管理法》《药品生产监督管理办法》和药品GMP第二十二条、第二十三条、第二十五条对关键人员和其他人员的资质有明确的规定，对照其规定的个人学历、工作经验和培训要求，首钢迁钢设置企业主要负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人，并建立了必要的质量监督、化验管理、安全管理、生产技术、设备检修、档案管理及综合事务等岗位。设置实现公司领导垂直管理，按照现有人员进行了创新性组织架构，满足GMP要求并最大程度发挥了人员作用，人员设置精炼高效，一专多能，充分保障资源支持，确保关键人员和其他人员有效履行职责。

　　2.人员职责。药品GMP中对关键人员的职责有强制性规定，要求企业主要负责人为企业全职人员，对药品质量全面负责。质量管理负责人与生产管理负责人不得互相兼任，具有独立履行职责的权利，各自承担要求的主要职责，且具有一部分共同的职责。在相关文件中明确规定关键人员及其他人员的职责，使全员明确自身的职责所在，在进行工业生产的同时更加明了自己肩上担当的重任，确保医用氧生产和产品质量有保证。

　　3.职责的授权。首钢迁钢的企业主要负责人对质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人进行书面授权，该授权区别于工业生产企业的职责下发，药品GMP强制要求企业主要负责人亲自书面授权，保证全部职责能及时准确地履行，更体现了企业负责人对整体药品管理体系运行的全面把控，最终保证药品质量管理体系顺利运行。

　　4.人员培训。由于首钢迁钢机构内人员从未涉足药品生产行业，没有药品生产的意识，而药品GMP规定专业知识培训是必备的，因此首钢气体多次对首钢迁钢人员开展药品相关知识、法律法规及药品质量安全重要性的培训。首钢气体各专业员对接首钢迁钢各专业员，对实际涉及的法律法规、制度及记录一一解说，讲解顺义地区的实际生产管理情况，使人员逐渐建立药品管理的意识。同时，要求首钢迁钢建立培训制度及培训计划，关键人员接受政府部门对法律法规的解读培训，质量受权人经过与产品放行有关的培训，全员进行药品管理法、药品生产质量管理规范及附录、药品记录与数据要求、药品GMP违规案例、药品安全知识、药物警戒体系等全方位的培训，要求每季度必须全员全覆盖参与，使全员有药品生产的意识，逐步从工业企业向药品生产企业的模式转变。

　　（三）控制生产过程，现场检查指导

　　由于首钢迁钢为工业生产模式，现场没有医用氧生产的任何痕迹，包括药品批次的划分、医用氧专用标识、批生产记录和批检验记录等，所有医用氧生产相关的记录和管理都要从零开始建立，要在短时间内全部完善，难度很大。首钢气体迅速总结自身近二十年药品生产企业的生产管理经验，并安排多名专业员至首钢迁钢进行现场指导，从建立必要的规定医用氧批次、生产过程控制到建立批生产记录，逐步完善生产管理。

　　1.规定医用氧批次。虽然液氧为连续流程性产品，但在药品生产中必须建立批次的概念，可以一定时间间隔内生产的均质产品为一批。首钢气体的医用氧产品以连续生产一周内的产品为一批，而考虑到首钢迁钢要在短时间完成对三批产品的验证，因此规定首钢迁钢生产的医用氧产品以连续生产一天内的产品为一批，并制定划分医用氧生产批次和编制批号的文件《批号、生产日期、有效期管理规程》，生产批号定义为YYYyyyymmdd。生产批号具有唯一性，批号的建立使医用氧具有可追溯性，从批生产记录、批检验记录和发运记录可追溯到每批产品从开始生产到产品出厂的每个环节。生产批号标识同时粘贴于生产主控室和化验室，使操作人员对要记录的批号一目了然，降低生产过程中出现差错和混淆。

　　2.生产过程控制。虽然工业生产装置已通过各种在线仪表控制及联锁保证生产工艺的过程运行，但药品生产仍要求建立生产工艺过程监控体系，确保生产过程一直处于受控状态，以有效持续的监控保证持续的工艺能力和控制来保证产品质量。首钢气体按照其生产管理规定指导首钢迁钢建立《医用氧（液态）生产工艺规程》规定，重点对关键工艺过程及参数进行监控，设置最佳运行范围，实时调节工艺参数以确保生产工艺的持续稳定；当超出最佳运行范围时，启动必要的偏差调查或超标管理，采取纠正和预防措施，以确保工艺过程始终处于受控状态。

　　3.建立批生产记录。首钢气体协助首钢迁钢建立批生产记录《医用氧（液态）受托生产批生产记录》，内容涵盖产品名称、生产前检查、操作内容、生产日期、生产批号、关键工艺参数记录、每批计划产量、操作人、复核人及QA签字等，批生产记录与工艺规程和岗位作业SOP版本及内容一致，内容覆盖全面，按实际生产如实记录，反映每批医用氧产品的真实生产情况。

　　（四）建立化验室，实现质量控制

　　医用氧产品质量及检验项目执行《中国药典》（2020年版）标准修订件，而首钢迁钢当时连医用氧产品分析的基本仪器设备都没有，化验室各种条件都不具备，与药品GMP要求差距太大。首钢气体从配备必要的分析条件、检验员及复核员现场操作培训、建立批检验记录、制定质量标准及产品放行等方面建立化验室管理，控制医用氧产品的质量。

　　1.配备必要的分析条件。首钢气体质量管理专业员及化学分析专业员研读《中国药典》（2020年版）标准修订件，选择既能满足条件又能快速配置的分析设备。要现安装一套铜氨溶液吸收装置，需要重新购买玻璃器具、化学药品试剂和铜丝，会花费较长时间，因此首钢气体直接采用其安装好备用的铜氨溶液吸收装置进行氧含量的分析；并以各种途径联系厂家购买检测管分析设备，以最快的速度为首钢迁钢提供了一氧化碳、二氧化碳及水分的检测管分析设备，为医用氧罐及槽车提供了必要的分析条件和检测手段。由于铜氨溶液吸收法装置及检测管分析设备手动操作较烦琐，且误差较大，因此首钢气体同时协助首钢迁钢进行在线分析仪器选型，提出技术要求、分析仪检测限和稳定性要求等，保证其精度和使用要求。

　　2.检验员及复核员现场操作培训。工业企业现场无检验员，因此首钢迁钢配置的检验员及复核员缺乏分析技能。首钢气体化学分析专业员及化验员迅速对检验员及复核员开展一对一分析技能培训，保证检验员及复核员能够按照标准对每项检测项目进行分析操作，确保其具备基础分析能力。

　　3.建立批检验记录。首钢气体将自用的批检验记录模板提供给首钢迁钢，协助其建立了建立批检验记录，包含《医用氧（液态）批检验原始记录（氧罐）》《医用氧（液态）批检验原始记录（空车）》《医用氧（液态）批检验原始记录（实车）》，保证了每批医用氧产品的可追溯性。

　　4.制定质量标准。制定医用氧（液态）质量标准，内容包含品名、标准依据、取样方法、检测项目及标准、检验方法及有效期等，为医用氧产品检测提供了质量依据；同时将质量标准悬挂于化验室内，清晰明确，便于判定。

　　5.产品放行。产品放行是质量保证的一个重要环节，保证生产产品及其生产过程符合标准。要保证上市医用氧产品的质量，参考首钢气体的产品放行规定，协助首钢迁钢制定《产品审核放行规程》，规定医用氧产品出厂放行和上市放行的流程、审核内容及要点。首钢迁钢的质量受权人负责医用氧产品的出厂放行，首钢气体的质量受权人负责医用氧产品的上市放行，对医用氧产品的质量负责，掌握药品生产过程和质量控制的所有关键信息后，才做出产品放行的决定。

　　（五）文件建立

　　药品生产质量管理体系文件管理，主要从机构与人员、文件管理、质量管理、厂房设施、设备管理、验证管理、生产与销售、生产管理等方面建立文件，全覆盖建立SMP文件、SOP文件及相关记录共近200个。文件系统层次清晰，使药品生产质量管理活动有法可依，以便实际生产过程识别及执行。

　　（六）确认与验证

　　确认与验证也是药品生产企业区别于工业企业的概念，确认与验证的对象涵盖药品生产涉及的所有硬件与软件，要求对厂房、设施设备和检验仪器进行确认，对生产工艺、计算机系统、检验方法和清洁方法进行验证，以及工艺持续再验证。因此，协助首钢迁钢按照要求建立《验证主计划管理规程》及《验证管理规程》，为验证活动提供了依据。

　　1.制定确认与验证计划。验证总计划是企业确认和验证的整体策略、目的和方法，因此首钢气体在其经验基础上指导首钢迁钢有序开展确认与验证工作。首钢迁钢制定《验证总计划》，包含确认与验证的对象、范围、验证周期、时间安排、方案、实施、报告等，涵盖内容全面。

　　2.开展各种类型确认与验证工作。协助首钢迁钢有序对厂房、设施设备、计算机系统、检验方法、生产工艺开展三批次的确认或验证工作，数据充分，结论明确，均能保证医用氧（液态）生产装置稳定运行，能确保医用氧（液态）产品的质量。

　　（七）偏差和变更管理

　　偏差和变更存在于整个药品生产管理的全过程中，要根据其分类、性质和范围评估其对产品质量存在的潜在影响，建立偏差处理流程和变更程序是必要的。

　　1.建立偏差处理流程。根据偏差对产品质量的潜在影响，建立适当的偏差分类标准，协助首钢迁钢制定《偏差处理管理规程》，规定微小偏差和重大偏差。偏差处理的流程具有可执行性，包含偏差的识别、偏差的记录和报告、原因调查、偏差影响评估、采取纠正和预防措施，完成偏差报告，偏差记录归档。偏差处理流程的建立有助于人员识别偏差，并有效地处理偏差，减少偏差对产品质量的潜在影响。

　　2.建立变更程序。建立变更程序，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，使变更得到有效控制，经过变更申请、变更原因分析、变更评估、变更批准、变更效果的评估，有效地关闭变更。

　　3.定期检查。首钢气体专业员监督首钢迁钢发生偏差或变更后的实际处理流程或审批手续是否按规定执行，定期汇总首钢迁钢发生的所有偏差和变更，了解生产装置的运行情况。

　　（八）开展医用氧产品变更技术研究

　　根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，首钢气体对变更前后的医用氧（液态）产品开展变更技术研究，包括变更前后的生产工艺情况及设备情况比对、变更前后医用氧产品质量的比对、变更前后医用氧产品的检验结果比对、为期一年的持续稳定性考察。首钢气体制定《医用氧持续稳定性考察工作方案》，成立领导小组和工作小组，考察对象为委托首钢迁钢生产的医用氧产品，留样包装物为杜瓦罐，留样周期为一年，考察时间节点为0个月、3个月、6个月、9个月、12个月。委托生产的医用氧（液态）产品与变更前生产的医用氧（液态）产品的留样稳定性一致，均表现良好，均能满足《中国药典》2020年版（二部氧）标准修订件中的标准规定，且变更前后产品没有显著的差异，变更后的生产能满足医用氧（液态）产品的要求。

　　（九）首钢气体对首钢迁钢开展评估检查

　　为了使首钢迁钢的生产质量全过程更加符合药品GMP的要求，首钢气体组织相关专业员对首钢迁钢开展为期两天的现场评估检查，评估内容涵盖《药品GMP》涉及的所有条款。整个过程本着实事求是、持续改进的目标，提出48项不符合问题，首钢气体各专业员对不符合问题给出了整改建议，并实时跟踪整改完成情况，达到了持续改进的效果。

　　（十）首钢气体制定监督检查规定

　　首钢气体在其药品生产质量管理体系中增加了对首钢迁钢（受托方）委托医用氧生产的管理规定，在文件管理、记录管理、设备管理、工艺过程管理、质量管理、审查评估要求、投诉与不良反应、产品召回等全方面做出了详细的规定，对医用氧产品全生产过程进行监督，保证医用氧产品的质量，保障人民的用氧安全。

　　（十一）派驻驻厂监督员

　　首钢气体质量受权人对驻厂监督员进行质量转授权管理创新，赋予其对医用氧产品上市放行的权利，保证上市医用氧产品的质量。首钢气体派驻驻厂监督员在首钢迁钢进行驻厂监督，对生产设备、工艺运行情况进行了解，对每批医用氧产品的批检验记录、批生产记录进行审核，审核无误后，签认放行审核单，对该批医用氧产品进行上市放行。驻厂监督员在监督生产的同时又行使了质量转授权人放行权利，为医用氧上市放行提供了双重保证。

　　（十二）签订质量协议

　　首钢气体（委托方）与首钢迁钢（受托方）针对委托生产的医用氧产品签订质量协议，对药品生产的全过程明确承担的质量责任，约束双方遵循药品法律法规规章规定、GMP要求，确保委托生产行为持续符合药品法律法规规章、技术规范的要求。

　　（十三）办理受托与委托资质

　　首钢迁钢建立好完善的医用氧生产质量管理体系，随即首钢迁钢和首钢气体开始提报办理药品生产许可证Cq（受托）和Bq（委托）资质的近50项材料，双方共享材料，协同合作，通过了河北省药监局和北京市药品审评中心的药品GMP符合性检查；首钢迁钢拥有作为首钢气体受托方的合法资质，开始医用氧的委托生产和销售工作。

　　三、医用氧气生产企业委托生产管理体系的构建与实施的效果

　　（一）经济效益

　　实施本项委托生产管理创新，增加了医用氧的可销售量，由于医用氧市场价格明显高于工业氧市场价格，因此销售医用氧带来明显的经济效益。实施本项委托生产管理创新，首钢迁钢生产的医用氧产品合法化，可在一定程度上开拓北京及河北周边的医用氧市场。同时，随着近年国家药监局对医用氧监管越来越严格，具备医用液氧（液态资质）的供应商会越来越有优势，医院方面对供应商的审核也越来越严格，要求医用液氧进货要提供生产商医用氧合格证。

　　（二）管理效益

　　本项委托生产管理创新，在管理模式上为首次创立，为全国医用氧第一家，为其他医用氧生产企业树立了典型。委托生产管理，利用首钢气体多年对医用氧的生产管理经验和合法资质，对首钢迁钢的生产进行指导及把关，管理方式可以借鉴，产品质量经过受托方和委托方双重控制。首钢气体各部门在对首钢迁钢开展监督管理的同时，可提高自身管理水平，加强对标准的学习及解读，在发现他人管理问题的情况下自检自身管理，共同进步提高。

　　（三）社会效益

　　实施本项委托生产管理创新，为北京市疫情期间供应了充足的医用氧，在关键时期协助首钢迁钢以最快的速度办理好相关资质手续，医用氧产能大幅增加，全力以赴供应医用氧；同时维持医用氧价格稳定，充分发挥了国企担当，保障了人民的基本用氧。首钢气体占有北京市医用氧市场近50%，供应北京部分医院（安贞医院等）、分装厂及社区卫生服务中心。首钢气体医用氧气保障充足，为医疗系统医用氧流转和运行提供了有效的保障，并且在产品质量方面有效把控，让老百姓安全吸氧，更加提高了首钢气体品牌在社会中的名声和效益。