[摘要] 目的 系统评价预防使用质子泵抑制剂对慢性肾脏病患者上消化道出血的有效性和安全性 。方法 计 算机检索英文数据库(PubMed、Web of Science、ProQuest 等)和中文数据库(中国知网、万方数据库、维普资讯 中文期刊服务平台 、中国生物医学数据库 、百度学术 、谷歌学术等)，检索时限均从建库至 2023 年 3 月，以慢 性肾脏病患者预防使用质子泵抑制剂的随机对照临床研究为文献检索类型，由两名研究者独立对纳入研究 的质量进行数据提取和文献质量评价，并采用 RevMan 5.4 软件对纳入的文献进行 Meta 分析 。结果 共纳入 9 项研究，包括 1 530 例患者 。Meta 分析结果显示，上消化道出血率[RR=0.18.95%CI=(0.1. 0.3)，P<0.000 01]，病 死率[RR=0.12.95%CI=(0.02. 0.63)，P=0.01]，胃液 pH 值[MD=2.00.95%CI=(-0.41. 4.40)，P=0. 10]，治疗组与对 照组上消化道出血率及病死率比较，差异有统计学意义(P 均<0.05);两组胃液 pH 值比较，差异无统计学意 义(P>0.05)。 结论 预防使用质子泵抑制剂能降低慢性肾脏病患者上消化道出血率及病死率。

　　[关键词] 质子泵抑制剂;预防使用;慢性肾脏病;上消化道出血;Meta分析

　　Meta-analysis of the Clinical Effect of Proton Pump Inhibitors on Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients with Chronic Kidney Disease

　　WANG Lihong, HAN Bin

　　Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan Province, 637000 China

　　[Abstract] Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of prophylactic use of proton pump in ⁃ hibitors on upper gastrointestinal bleeding in patients with chronic kidney disease. Methods Computerized searches of English databases (PubMed, Web of Science, ProQuest, etc.) and Chinese databases (CNKI, Wanfang Data, VIP Infor⁃ mation Chinese Journal Service Platform, China Biomedical Database, Baidu Scholar, Google Scholar, etc.) were con⁃ ducted from database establishment to March 2023. Random controlled clinical studies on the prevention of the pro ⁃ phylactic use of proton pump inhibitors in patients with chronic kidney disease were used as literature search types. Two researchers independently extracted data and evaluated the quality of the included studies , and Meta-analysis was performed on the included literature using RevMan 5.4 software. Results A total of nine studies including 1 530 patients were included. The results of Meta-analysis showed upper gastrointestinal bleeding rate [RR=0.18. 95%CI= (0.1. 0.3), P<0.000 01], morbidity and mortality [RR=0.12. 95%CI=(0.02. 0.63), P=0.01], gastric juice pH [MD=2.00. 95%CI= (-0.41. 4.40), P=0. 10]. The upper gastrointestinal bleeding rate and morbidity and mortality were compared between the treatment group and the control group, and the differences were statistically significant (both P<0.05). And there was no statistically significant difference in gastric fluid pH between the two groups (P>0.05). Conclusion Prophylactic use of proton pump inhibitors can reduce the rate of upper gastrointestinal bleeding and mortality in pa ⁃ tients with chronic kidney disease.

　　[Key words] Proton pump inhibitors; Prophylactic use; Chronic kidney disease; Upper gastrointestinal bleeding; Meta-analysis

　　慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)是一 种继发于肾脏功能和结构改变的临床综合征，其特 点是不可逆性和缓慢的进行性演变[1];另一重要的 方面是病理表现出较高的并发症和病死率，并发症 包括肾性贫血 、肾性骨病 、心血管疾病及消化道疾 病，其中上消化道出血是 CKD 患者主要的并发症之 一 。Sood P 等[2]研究中提示 CKD 和终末期肾病并发 上消化道出血患者的死亡风险更高，由于出血性休 克而引起死亡，所以预防 CKD 患者上消化道出血是 治疗的关键[3] 。有研究显示，质子泵抑制剂能治疗 慢性肾脏病患者上消化道出血，且预防使用能降低 上消化道出血的发生率[4] 。质子泵抑制剂主要通过 抑制 H+/K+-ATP 酶减少胃酸分泌，从而达到抗溃疡 的目的，临床上常作为预防性用药，预防应激性出 血或溃疡[5] 。为进一步探究质子泵抑制剂对 CKD 患者上消化道出血的有效性和安全性，本文对相关 研究进行 Meta 分析，为临床工作与科学研究提供可 靠的治疗方案与循证依据 。现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 数据来源和文献检索

　　全面检索已发表的关于预防使用质子泵抑制剂 的慢性肾脏病患者的随机对照试验 。检索时间均从 建库至 2023 年 3 月，以“质子泵抑制剂 ”“慢性肾功能 不全 ”“奥美拉唑 ”“慢性肾脏病 ”“泮托拉唑 ”“艾司奥 美拉唑 ”“慢性肾功能衰竭 ”“终末期肾病 ”等为中文 检索词，在中文数据库中进行检索，包括中国知网 、 万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平 台、中国生物医学数据库等 。以“Proton Pump Inhibi⁃ tors ”“Inhibitors, Proton Pump ”“Proton Pump Inhibitor ” “Renal Insufficiency, Chronic ”“Chronic Renal Insuffi⁃ ciencies ”“Chronic Kidney Disease ”等为英文检索词 ， 在英文数据库中检索，包括 PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library 等 。此外在百度学术 、 谷歌学术上进行手工检索相关文献 。PubMed 数据 库检索策略见表 1.知网数据库检索策略见表 2.

　　1.2 纳入与排除标准

　　1.2.1 纳入标准( 1)研究类型：本研究将纳入预防使 用质子泵抑制剂的慢性肾脏病患者的随机对照试验 或队列研究，不限定是否使用盲法 。语言检索文献 及关键内容为中文或英文。(2)研究对象：明确的诊 断标准确诊的 CKD患者，其他不限。(3)干预措施：治 疗组预防使用质子泵抑制剂治疗，对照组未使用质 子泵抑制剂或其他抑制胃酸分泌的药物。(4)结局指 标：①上消化道出血发生率 ;②病死率 ;③ 胃液 pH 值;④血肌酐;⑤血尿素;⑥不良反应发生率。

　　1.2.2 排除标准 ①重复发表的论文(只纳入数据最 完整的研究);②发表文献的摘要或数据不完整，并 且联系作者后无法获取完整数据的文章;③没有以 上结局指标之一的文献。

　　1.3 文献筛选与数据提取

　　参考 Cochrane 评价手册提供的研究方法，并根 据 PRISMA 流程，由两名研究者独立进行文献筛选 工作 。利用 EndNote X9 软件查重，两名研究者各自 按照上述纳入和排除标准独立筛选和核对文献并 相互核对 ，如有不同意见 ，请求第 3 名研究者进行 协商并解决分歧 。如文章有缺失的数据，则通过联 系作者获取对本研究的重要信息 。对符合纳入标 准的文献根据详细情况，进行内容提取，包括：①基 本信息：第一作者 、发表年份 、CKD 诊断标准 、患者 人数，以及 CKD 患者的年龄、病程等基线特征;②治 疗组与对照组干预措施及疗程;③结局指标;④随 机对照试验中各项风险偏倚评估要素。

　　1.4 纳入研究的偏倚风险评价

　　由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险， 采用 Cochrane 5.1.0 系统评价手册进行评估，对纳入 研究的评价结果进行交叉核对 ，如有评价结果分 歧，则请第 3名研究者协商讨论。

　　1.5 荟萃分析的统计分析和数据合成

　　采用 RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析 。对于连 续型变量，如果测量指标的工具和单位相同时，使 用加权均数差(Weighted Mean Difference, WMD)进 行分析;各项研究间若测量单位不一致，则先转化 为国际单位，再使用 WMD 进行分析;若单位无法统 一或测量工具不同时，则使用标准化均数差(Standardized Mean Difference, SMD)进 行 分 析 。二 分 类 变量采用相对危险度(Relative Risk, RR)进行分析。

　　2 结果

　　2.1 对纳入文献的描述

　　初检获得相关文献 287 篇 ，获得 198 篇有效文 献 。 阅读题目和摘要初筛后剩余 63 篇，对 63 篇文 献 进 行 全 文 阅 读 ，排 除 54 篇 ，最 终 纳 入 9 篇 文 献[6-14] 。文献筛选流程及结果见图 1.纳入研究的基 本特征见表 3.

　　2.2 风险偏倚评估

　　对纳入的 9 篇文献进行质量评价，所有研究都 提及了采用随机的方法 ，但只有 6 篇[6.9-10.12-14]提及 具体采用随机数字化的方法 ;均未提及盲法的使 用，其他文章均评价为不清楚;在分配隐藏、不完整 的结局指标 、选择性报告及其他偏倚方面，所有研 究均被评价为低偏倚风险 。偏倚风险评价结果 见图 2.

　　2.3 结局指标测量

　　2.3.1 上消化道出血率 9 项研究[6-14]报告了上消化 道出血率 ，包含 1 530 例患者 ，异质性检验结果显 示 ，差异无统计学意义(P=0.99.I2=0%)，采用固定 效应模型进行合并分析 ，Meta 分析结果显示 ，RR= 0.18.95%CI=(0.1.0.3)，差 异 有 统 计 学 意 义(P< 0.000 01)。 见图 3.

　　2.3.2 病死率 3 项研究[7.9-10]报告了病死率，包含 225 例患者，异质性检验结果显示，差异无统计学意义 (P=0.99.I2=0%)，采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 分 析 ，Meta 分 析 结 果 显 示 RR=0.12.95%CI=(0.02. 0.63)，差异有统计学意义(P=0.01)，见图4.

　　2.3.3 胃液 pH 值 4项研究[6.8-10]报告了胃液 pH值，包 含 298 例患者 ，异质性检验结果显示 ，差异有统计 学意义(P<0.000 01.I2=99%)，采用随机效应模型进 行合并分析 ，Meta 分析结果显示 MD=2.00.95%CI= (-0.41. 4.40)，差异无统计学意义(P=0.10)，见图 5. 根据治疗组给药方式的不同分为静滴给药组和口 服给药组进行亚组分析，结果显示，静滴给药亚组 同质性较好(P=0.47.I2=0%)，治疗组较对照组胃液 pH 值更高[MD=1.46.95%CI=( 1.05. 0.86)，P<0.000 01];口 服给药组异质性较大(P<0.000 01.I2=100%)，治疗 组 较 对 照 组 胃 液 pH 值 更 高 [MD=2.52.95%CI= (-2.13. 7.18)，P=0.29]，亚组合并分析，差异无统计 学意义(P>0.05)。 见图 6.

　　2.3.4 血肌酐 、血尿素 1 项研究[6]报告了血肌酐和血 尿素，经过药物治疗后，观察组血肌酐、血尿素明显 低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.3.5 不良反应发生率 2 项研究[8-9]报告了预防使用 质子泵抑制剂的不良反应，其中黄文硕等[8]的研究 中报告未发生不良反应，楼燕娟[9]的研究中两组患 者均出现恶心呕吐、贫血及腹泻等不良反应。

　　2.4 敏感性分析

　　采用逐一剔除法对以上指标进行敏感性分析， 逐一排除纳入研究后观察效应量和 P 值改变，结局 指标的效应量未发生显著变化。

　　2.5 发表偏倚

　　纳入 9 篇研究中，通过 Egger′s test 及 Begg′s test 进行发表偏倚检测 ，提示不存在发表偏倚(Egger′s test P=0.096.Begg′stest P=0.466)。

　　3 讨论

　　在 CKD 患者中，胃肠道出血是一种常见的并发 症[15]，这些患者的上消化道出血占上消化道总出血 患者的 7.8%~12.2%[16] 。一些报道表明，CKD 患者消 化性溃疡的患病率高于一般人群，因为肾脏功能障 碍造成的许多系统生理病理性疾病比单独的泌尿 问题要复杂得多[17] 。慢性肾病患者上消化道出血 的风险随着肾脏疾病引起的止血障碍的增加而增 加 。 由于血小板功能障碍伴随黏附和聚集改变或 血小板凝血因子水平低，以及 CKD 患者特有的血管 通透性和脆性增加 ，所以发生大出血的风险很 高[18] 。 因此对于慢性肾脏病患者上消化道出血的 预防极其关键，近年来有研究显示，质子泵抑制剂 的预防使用能降低慢性肾脏病患者的上消化道出 血率[10]。

　　胃酸通过两种机制抑制消化性溃疡出血的停 止：①抑制凝块形成和促进凝块溶解;②持续的组 织损伤 。 旨在抑制胃酸分泌的药物治疗会增加胃 的 pH 值，促进凝块形成，稳定凝块，并可能加速病 变的愈合[19] 。 胃酸由胃黏膜壁细胞分泌，其分泌过程受到神经和激素的调节 。当食物进入胃部时，会 刺激胃黏膜上的感受器，引起神经反射，从而促进 壁细胞的分泌 。 同时，胃部产生的激素也会对壁细 胞的分泌产生影响 ，如胃泌素和胆囊收缩素等[20]。 当其激活时能将 H+从壁细胞运转到胃腔中，然后与 Cl-结合成胃酸 ，同时将 K+从胃腔中运转到壁细胞 内进行 H+-K+交换，质子泵抑制剂通过抑制 H+、K+- ATP 就能抑制胃酸形成的最后环节使胃酸分泌减 少从而发挥治疗作用[21]。

　　本文通过荟萃分析了 9个预防使用质子泵抑制 剂的慢性肾脏病患者的随机对照试验或队列研究 (共 1 530 例患者)，质子泵抑制剂的预防使用能降 低慢性肾脏病患者的上消化道出血率及病死率 。 在胃液 pH 值改变上，治疗组患者胃液 pH 值水平显 著高于对照组，提示预防使用质子泵抑制剂具有明 显的抑酸效果 。纳入文献中仅有 1 篇研究报告了 血尿酸和血肌酐水平，所以质子泵抑制剂对于 CKD 患者的血尿酸和血肌酐的影响还不明确，需要更多 的研究证明 。在不良反应方面，根据报告不良反应 的研究提示预防使用质子泵抑制药的 CKD 患者未 发生与药物相关的不良反应。

　　本研究存在一定的局限性，纳入的研究间使用 的质子泵抑制剂的种类不同，以及患者病情程度不 同，可能存在一定的临床异质性 。此外患者的接受 治疗时间也有所差异 ，可能会对结果造成一定影 响 。 由于语言能力的限制 ，只搜索英文和中文文 献，可能会忽略其他语言的研究或报告。

　　综上所述，研究结果表明预防使用质子泵抑制 剂对于 CKD 患者能明显降低上消化道出血率及病 死率，且具有抑酸效果，无明显的不良反应 。 由于 纳入研究的质量和数量有限，Meta 分析的结局指标 经 GRADE 分级系统评定后均显示为低级 ，因此今 后还需做大样本、多中心的高质量的随机对照试验 进一步研究，提供更加科学、客观、真实的证据以为 临床所应用。

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