【摘要】目的探讨康艾注射液结合恩替卡韦对乙型肝炎病毒相关性肝癌患者的临床疗效及血清甲胎蛋白(AFP)、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法选取灌云县人民医院2018年1月至2021年1月入院治疗的乙型肝炎病毒相关性肝癌患者60例，以随机数字表法分为两组，对照组30例患者接受恩替卡韦治疗，观察组30例患者接受康艾注射液结合恩替卡韦治疗，均持续治疗6个月。比较两组患者治疗后的临床疗效，治疗前后肝功能指标及AFP、VEGF、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)水平，以及治疗期间不良反应发生情况。结果观察组患者总有效率(83.33%)高于对照组(60.00%)；较治疗前，治疗后两组患者血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AFP、VEGF水平及HBV-DNA含量均降低，观察组较对照组更低；血清前白蛋白(PA)水平升高，观察组较对照组更高；用药期间观察组患者不良反应总发生率(6.67%)低于对照组(26.67%)(均P<0.05)。结论康艾注射液联合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌有助于抑制患者肿瘤细胞的增殖分化，加速肿瘤细胞的死亡，从而改善患者肝功能，提高治疗效果，且安全性较高。

　　【关键词】乙型肝炎病毒相关性肝癌;康艾注射液;恩替卡韦;肝功能;甲胎蛋白;血管内皮生长因子

　　乙型肝炎是一种引起肝脏感染的传染病，大部分肝癌患者都是由于乙型肝炎病毒感染导致。乙型肝炎病毒传染性非常强，患者早期可没有任何症状表现，发展到晚期会出现消瘦、乏力、肝部疼痛等，严重威胁患者的生命健康。现阶段，恩替卡韦是常用的抗乙型肝炎病毒药物，对病毒复制具有高选择性抑制作用，但长期使用容易出现耐药性。中医认为，肝癌属于“肝积”“黄疸”范畴，邪实正虚、气郁湿滞致脏腑功能失调，治疗原则应以解毒祛湿、行气化瘀为主。康艾注射液是中成药制剂，不良反应少，安全性较高，黄芪、人参、苦参素是其主要有效成分，具有益气扶正的功效，可起到抑制肿瘤细胞增殖、浸润等作用，近年来被广泛应用于乙型肝炎病毒相关性肝癌的治疗中[1]。本研究旨在探讨康艾注射液结合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌患者的疗效，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取灌云县人民医院2018年1月至2021年1月入院治疗的乙型肝炎病毒相关性肝癌患者60例，以随机数字表法分为两组，各30例。对照组患者中女性14例，男性16例；肝癌分期：Ⅱ、Ⅲ期各15例；年龄34~75岁，平均(46.56±5.62)岁。观察组患者中女性、男性各15例；肝癌分期：Ⅱ、Ⅲ期分别为14、16例；年龄35~76岁，平均(46.52±5.65)岁。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，可进行对比分析。纳入标准：与《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[2]《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[3]中“黄疸证”、原发性肝癌等诊断标准相符者；预计生存周期>6个月者；乙肝表面抗原阳性者等。排除标准：脂肪肝、失代偿期肝病者；依从性较差，无法考察疗效者；对本研究药物(恩替卡韦、康艾注射液)不耐受者等。本研究已获院内医学伦理委员会批准，所有患者均签署包含本研究实施方法内容的知情同意书。

　　1.2治疗方法对照组患者在常规保肝、降酶治疗的基础上口服恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019，规格：0.5 mg/片)治疗，0.5 mg/次，1次/d。观察组患者在此基础上加用康艾注射液(长白山制药股份有限公司，国药准字Z20026868，规格：10 mL/支)静脉滴注，50 mL康艾注射液与300 mL的5%葡萄糖注射液混合，1次/d。两组患者均治疗6个月。

　　1.3观察指标①疗效。参照卡氏功能状态评分(KPS)[4]拟定疗效判定标准：治疗后KPS评分提高>20分为显效；治疗后KPS评分提高10~20分为有效；治疗后KPS评分提高<10分或者KPS评分降低者为无效。治疗总有效率=显效率+有效率。②肝功能指标。在患者空腹状态下进行采血操作，采血量为5 mL，离心分离[设置参数(转速3 000 r/min，时间10 min)]获得血清，采用全自动生化分析仪[爱来宝(济南)医疗科技有限公司，鲁械注准20192220157，型号：BK-200]检测天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、前白蛋白(PA)水平。③甲胎蛋白(AFP)、乙肝病毒脱氧核糖核(HBV-DNA)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。血样采集与血清制备方法同②，使用电化学发光法检测AFP水平；采用酶联免疫吸附实验法检测血清VEGF水平。取血清50μL于0.5 mL带盖离心管中，直接煮沸10 min，取出后12 000 r/min离心8min，取上清液2μL于反应管内，上机扩增并定量检测HBV-DNA拷贝数。④不良反应发生情况。观察统计用药期间患者发热、恶心呕吐、腹痛、白细胞下降等不良反应发生情况。

　　1.4统计学方法使用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计数资料(临床疗效、不良反应)以[例(%)]表示，行χ2检验；计量资料(肝功能指标及AFP、HBV-DNA、VEGF水平)以(x±s)表示，行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较对照组、观察组患者总有效率分别为60.00%、83.33%，观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

　　2.2两组患者肝功能指标水平比较较治疗前，治疗后两组患者血清AST、TBiL、ALT水平均降低，观察组低于对照组；血清PA水平升高，观察组高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

　　2.3两组患者AFP、HBV-DNA、VEGF水平比较较治疗前，治疗后两组患者血清AFP水平、HBV-DNA含量及VEGF水平均降低，观察组低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

　　2.4两组患者不良反应发生情况比较用药期间观察组患者不良反应总发生率[恶心呕吐2例，总发生率6.67%(2/30)]低于对照组[恶心呕吐2例、腹痛2例、发热3例、白细胞下降1例，总发生率为26.67%(8/30)]，差异有统计学意义(χ2=4.320，P<0.05)。

　　3讨论

　　乙型肝炎病毒感染会引起慢性炎症，诱导肝细胞基因突变，恶变成肝癌细胞，乙型肝炎病毒感染和肝癌具有密切关系。乙型肝炎病毒相关性肝癌是由乙型病毒性肝炎引发，是原发性肝癌中的常见类型。恩替卡韦属于核苷类似物，是一种抑制乙型肝炎病毒复制的抗病毒药物，疗效虽好，但是并不能达到清除乙型肝炎病毒的效果，且长期用药可能会引起肝炎病毒的耐药性，故需联合用药[5-6]。

　　ALT、AST分别分布在肝细胞质、肝细胞线粒体中，当患者肝细胞坏死时，会直接升高ALT、AST水平，同时肝细胞损伤也会阻断胆红素的代谢过程，使胆汁的正常排泄受到影响而进入血液中，进而引起TBiL水平的升高；PA是一种低分子量血浆蛋白，主要由肝脏合成，其水平能有效反映患者肝功能的情况[7]。中医上，肝癌的病机大多都可以归纳为正虚邪实，正虚指正气亏虚，不能祛邪外出，脏腑不能各司其职，尤以肝脾为主，肝主疏泄，脾主运化，若肝脾失调则易致气机郁结，疏泄失司，运化失常，从而导致邪气留滞、积聚于体内，形成癥瘕[8]。康艾注射液中的人参可发挥补元益气、固脱生津的功效；黄芪可发挥活血通脉、补气固表、保肝的功效；苦参素可发挥清热利湿、降酶保肝的功效。康艾注射液协同恩替卡韦可提升乙型肝炎病毒相关性肝癌患者整体治疗效果，促进患者肝功能的恢复[9-10]。本研究中，观察组患者血清PA水平与总有效率均高于对照组，血清AST、ALT、TBiL水平及治疗期间不良反应总发生率均低于对照组，表明康艾注射液联合恩替卡韦治疗有助于提高乙型肝炎病毒相关性肝癌患者的临床治疗效果，改善患者肝功能，降低不良反应总发生率，促进病情好转。

　　AFP为较常见的一种血清肿瘤指标，在肝癌、肺癌及胰腺癌等多种疾病患者中都有明显的升高表现；HBV-DNA是乙型肝炎病毒基因，其含量越高表示病毒复制能力越强，传染性也越强；VEGF是在病理情况下主要由肿瘤细胞分泌，其表达水平升高会使肿瘤内新生血管形成增加，加重患者病情程度[11-12]。现代药理学表明，黄芪含有的黄芪总黄酮对肝癌细胞增殖起明显抑制作用，并诱导肝癌细胞凋亡；另外，黄芪中的黄芪甲苷对乙型肝炎病毒活性有抑制作用，增强树突细胞抗肿瘤转移的作用[13]；人参含有的人参皂苷有抗肿瘤作用，并对肝、肾起保护作用[14]；苦参素能够抑制肝癌细胞生成新生血管，阻断肝癌细胞DNA合成，促进肝癌细胞凋亡，改善肝脏循环；同时苦参素中的氧化苦参碱可以抑制肝脏星状细胞的活力，并诱导其凋亡，达到抑制肝纤维化的作用[15]。本研究中，较对照组，观察组患者HBV-DNA含量及AFP、VEGF水平均降低，表明康艾注射液联合恩替卡韦治疗有助于抑制乙型肝炎病毒相关性肝癌患者肿瘤细胞的增殖分化，加速肿瘤细胞的死亡，达到治疗目的。

　　综上，康艾注射液联合恩替卡韦治疗有助于抑制乙型肝炎病毒相关性肝癌患者肿瘤细胞的增殖分化，加速肿瘤细胞的死亡，从而加快患者肝功能恢复，提升疗效，且安全性较高，值得临床推广应用。

       [1]宋钰卿,齐彩英,李迎春,等.恩替卡韦联合康艾注射液治疗HBV相关性中晚期肝癌的疗效分析[J].中国保健营养,2017,27(28):291-292.

　　[2]中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南:中医病证部分[M].北京:中国中医药出版社,2008:91-94.

　　[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,中国抗癌协会病理专业委员会,等.原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)[J].解放军医学杂志,2015,40(11):865-872.

　　[4]李建军,张志明.健脾化瘀方对脾虚血瘀型原发性肝癌患者AFP、CA19-9、CEA及KPS评分、QOL评分的影响[J].中国现代医生,2021,59(35):9-12.

　　[5]宋琳,贺郎秋,方志雄,等.康艾注射液联合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性中晚期肝癌临床疗效及安全性评价[J].现代医药卫生,2018,34(17):2709-2712.

　　[6]李颖,高明发.肝动脉化疗栓塞术联合恩替卡韦对乙肝病毒脱氧核糖核酸阴性的乙型肝炎病毒相关性肝癌病人预后的影响[J].安徽医药,2017,21(2):330-334.

　　[7]张丹霞,张永虎,桂若虎,等.健脾调肝汤治疗对晚期原发性肝癌患者生活质量及ALT、AST、TBIL水平的影响[J].中国现代医生,2021,59(10):134-137.

　　[8]李晓飞.康艾注射液联合恩替卡韦分散片对中晚期肝癌合并HBV感染患者TACE术后肝功能及血清甲胎蛋白水平的影响[J].北方药学,2019,16(1):130-131.

　　[9]付先锋,晏燕,郭红飞.FOLFOX4化疗方案联合康艾注射液对原发性肝癌患者血清AFP、CEA和CA19-9水平及免疫功能的影响[J].中国医学创新,2022,19(18):11-14.

　　[10]宁宇.恩替卡韦联合康艾注射液对中晚期肝癌患者肝功能改善作用及抗病毒疗效分析[J].现代中西医结合杂志,2017,26(18):1991-1993.

　　[11]王凯,蒋国民,田丰,等.恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞治疗HBV-DNA阴性HBV相关性肝癌患者的临床研究[J].中华肝胆外科杂志,2015,21(11):738-740.

　　[12]王健,李荣军,徐春霞,等.索拉菲尼联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的疗效观察及对患者血清AFP、VEGF水平的影响[J].标记免疫分析与临床,2019,26(4):641-644,670.

　　[13]吴娇,王聪.黄芪的化学成分及药理作用研究进展[J].新乡医学院学报,2018,35(9):755-760.

　　[14]罗林明,石雅宁,姜懿纳,等.人参抗肿瘤作用的有效成分及其机制研究进展[J].中草药,2017,48(3):582-596.

　　[15]邓通元,黄桂柳,黄赞松,等.苦参素对肝癌细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响及机制[J].山东医药,2018,58(10):5-8.