摘要：人类肠道有数以百万计的微生物，构成一个复杂的微生物群落。肠道微生物群与其他器官形成多向连接轴，通过神经、内分泌、体液、免疫和代谢途径发挥作用。微生物群与哺乳动物免疫系统发育和功能间的相互作用包括体内平衡和疾病干扰。微生物组在宿主先天性和适应性免疫系统主要组成部分的训练和发育中起着关键作用，而免疫系统则协调维持宿主-微生物共生的关键特征。文章综述肠道微生物组对宿主免疫系统的影响，以期为肠道微生物介导的免疫疾病机制研究提供更清晰的思路。

　　关键词：肠道微生物；免疫；先天免疫；机制

　　1肠道微生物组

　　在人体肠道、皮肤和其他黏膜环境定植的细菌、病毒、古细菌和单细胞真核生物，被统称为微生物组。大量微生物生活在胃肠道/肠道中[1]。人类肠道有1 000多种微生物，形成一个复杂的生态群落，被称为肠道微生物群[2]。微生物群定植于肠道的整个长度，总数从十二指肠到远端结肠逐渐增加。微生物负荷估计，每克粪便含有1 012个微生物。研究者普遍认为，十二指肠和空肠每克管腔内容物中的细菌≥105个，回肠中的细菌数量增加至每克管腔内容物107个细菌，结肠中的细菌数量进一步增加[3-4]。人类肠道微生物群携带的基因约是人类整个基因组的150倍。约有100万亿微生物生活在人体内，在包括健康和疾病在内的各种生物过程中起着关键作用[5]。过去20年，由于培养独立基因组技术的快速发展，相关研究越来越多。微生物组研究的最新进展[6]表明，肠道微生物组不仅是一个被动的旁观者，更积极影响多种宿主功能，包括昼夜节律、营养反应、新陈代谢和免疫力。其是身体稳态的主要介质，通过肠道和肠外作用影响各种生理活动，如新陈代谢、屏障稳态、炎症和造血等。肠道微生物群最近被归类为“重要器官”——通过神经、内分泌、体液、免疫和代谢途径与其他器官具有多向通信联系并发挥轴作用。

　　宿主和微生物间的相互作用在健康和疾病中起着关键作用。肠道微生物群的多样性取决于各种宿主因素，包括饮食、人类生活方式、年龄和环境条件等[7]。其中，饮食被认为是调节肠道微生物群的主要因素（修饰剂）之一[8]。人类微生物群在改变食欲、增加营养收获和从各种食物成分中获取能量方面具有巨大潜力。微生物在异源代谢中也起着重要作用，会改变多种饮食成分、药物、污染物和杀虫剂的化学结构[9]。已有研究[10]表明，肠道微生物群在调节免疫力、体重变化、能量稳态和肥胖相关疾病方面起着重要作用。

　　2免疫系统中的肠道微生物

　　人类肠道微生物群对宿主健康（尤其是免疫系统）具有多方面贡献。最新研究[11-12]发现，肠道微生物群的早期发育对于预防自身免疫性疾病和适当免疫功能尤为重要。免疫系统包括适应性和先天免疫反应。其中，先天免疫涉及上皮细胞、特化细胞和循环化学物质的物理屏障，能立即识别各种外来抗原并根除[13]。黏膜免疫系统的机制独立于全身免疫系统，且在肠道细菌定植后会发生显著变化。在免疫系统的生长和发育过程中，借助共生微生物区分共生菌和致病菌是必要的。最新研究[14-15]表明，胃肠道微生物群调节中性粒细胞的运动和作用，并影响T细胞群分裂为各种形式的T辅助细胞（Th），包括Th1、Th2和Th17或调节性T细胞。肠道微生物群有助于免疫系统对病原体的刺激和成熟，并诱导和维持耐受性[16]。

　　免疫系统的发育从出生时就已开始，随着微生物群的引入，只有在共生微生物群落存在的情况下才能完全成熟。适当的免疫系统成熟可防止异常免疫反应，但可能引发慢性炎症和疾病[17]。需采取各种策略（如无菌模型）证明肠道菌群对形成先天性和适应性免疫系统的重要性[18]。相比之下，抗生素治疗的肠道微生物群则被证实能调节免疫稳态[19]。例如，抗原呈递细胞（APCs）与肠道微生物群共同进化，可能保护身体免受感染，同时保持对正常肠道微生物群的免疫耐受性[20]。肠道微生物群在控制APCs产生中起着重要作用。多项研究[21-22]表明，肠道微生物群还参与各种肠道和肠外自身免疫性疾病。

　　肠道微生物群在肠道和全身免疫系统发育中的作用最初在无菌动物的研究中被发现。这些动物在肠黏膜，以及全身部位的淋巴结构中显示出几种免疫异常[23-24]。无菌小鼠在全身感染后会出现免疫球蛋白生成、抗菌分子表达、T细胞转运和病原体清除等缺陷[25]。尽管肠道微生物群在远处发生免疫反应的确切机制尚不明晰，但已有研究表明，肠道微生物群对宿主免疫产生的作用机制主要包括2种，即直接作用机制和间接作用机制。

　　直接作用机制是通过肠道微生物和/或其代谢物转移到循环中。尽管位于肠腔内，但肠道共生体及其成分仍可跨上皮易位，调节肠道以外的免疫反应[26]。在结肠中，厚黏液屏障由2个明显不同层组成，限制了潜在有害微生物进入黏膜表面[27-28]。然而，小肠缺乏边界明确的黏液层，可能解释了在稳态条件下人类和动物全身组织中能检测到小肠微生物，如肠杆菌科和乳杆菌科成员[29]。这些微生物的结构保守组分被称为微生物相关分子模式。例如，脂多糖和肽聚糖，可跨肠道屏障易位并刺激模式识别受体（PRR），包括Toll样受体（TLR）和核苷酸结合寡聚结构域样受体（NLR），进而影响远处组织的造血和免疫反应[30]。

　　间接作用机制指刺激肠道内的上皮细胞、基质细胞或免疫细胞导致下游反应，且这些反应为全身传递。肠道微生物群可作用于肠道细胞，而肠道细胞又通过至少3种机制向远端传递微生物信号以影响外周器官：（a）肠道微生物群可调节促进T细胞活化和极化的上皮细胞衍生、巨噬细胞衍生或树突状细胞衍生因子的产生[31-33]；（b）肠道微生物可调节免疫细胞从肠道到远处组织的运输[34-35]；（c）肠道共生体可通过调节淋巴肠组织中的B细胞反应促进全身抗体产生[36-38]。

　　3肠道微生物对生命早期免疫系统的影响

　　肠道微生物组是一个信号枢纽，可集成饮食等环境输入与遗传和免疫信号，影响宿主的新陈代谢、免疫和对感染的反应。先天性免疫系统的造血和非造血细胞战略性地位于宿主-微生物组界面，有能力感知微生物或其代谢产物，并将信号转化为宿主生理反应和微生物生态调节。先天性免疫系统与肠道微生物群间的交流失调可能导致复杂疾病。例如，母体微生物群的多种代谢产物可进入系统性部位，使胎儿暴露于受污染环境[39]。肠道微生物群受环境因素（包括营养）的影响很大，可代谢膳食成分、药物和毒素，并将其传递给发育中的胎儿或哺乳期的新生儿，对其免疫系统造成一定影响[40]。

　　胎儿免疫系统的发育明显受到子宫内环境影响。宫内发育迟缓与产后感染性疾病的易感性密切相关。在子宫内，营养不良通过直接和间接机制损害免疫功能。例如，大量营养素和微量营养素的损失直接影响胎儿的白细胞发育。母体营养不良导致母亲和胎儿出现应激反应，直接影响胎盘功能和胎儿免疫发育。此外，营养不良还会导致母体免疫抑制，降低母体免疫球蛋白被胎儿摄取的可用性，并使母亲易受机会性或显性感染。

　　虽然传统上认为肠上皮细胞不是先天免疫系统的真正细胞，但其具有广泛的先天免疫受体库。这些受体的表达和对微生物识别的活性信号转导对于肠内稳态尤为关键，因为上皮特异性缺失会破坏上皮屏障，损害肠道细菌和肠固有层间的空间分离，使组织易于发生自发性炎症。这已被证实是TLR信号传导中涉及的组分，包括髓样分化初级应答蛋白MyD 88、TNF受体相关因子6和NF-κB必需调节因子[41-42]，以及细胞死亡的协调，如受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1、FAS相关死亡结构域蛋白和半胱天冬酶-8[43-44]。

　　GALT是黏膜相关淋巴组织的一部分[45]，直接位于宿主和环境之间。作为肠道黏膜防御的前线，GALTs中先天免疫细胞的主要功能是非特异性识别病原体，启动先天免疫反应，并呈递抗原以激活下游适应性免疫系统[46]。GALTs在维持对共生菌群的免疫耐受性方面发挥重要作用。GALTs的双重功能对肠道微生物群和人体免疫系统间的稳态至关重要。LC3的分化和IL-22的产生最初被发现依赖共生肠道细菌[47]，而另有研究[48]则声称共生细菌可抑制ILC3产生IL-22，但不影响ILC3的分化。还有研究[49-51]强调ILC3与肠道细菌间的相互作用。除影响ILC3的抗菌作用外，肠道共生菌群还参与ILC3与其他免疫区室甚至非免疫细胞间的相互作用，从而产生巨大的下游效应[13]，包括宿主防御和免疫耐受。上述研究表明，肠道共生菌群启动ILC3以改善其正常功能，如细胞因子分泌和抗原呈递。肠道微生物群的缺失或异常可能导致ILC3功能紊乱，进一步引发病原体过度增殖或免疫耐受性破坏，可能再次作用于自身免疫性疾病的发病机制，但相关研究尚未巩固。肠道菌群如何调节ILC3的功能或发育仍缺乏系统解释，且人类肠道菌群的共生物种与小鼠的共生物种存在显著差异。因此，研究结果是否可以转化尚不确定。

　　4总结与展望

　　栖息在胃肠道中的共生体对肠外周组织的免疫细胞反应具有深远影响。虽然肠道共生体影响远处部位的免疫反应仍有部分需要探讨，但已有证据表明存在直接和间接机制。深入理解单个细菌物种或最小联盟的免疫调节能力，对于合理设计微生物群靶向疗法以预防或治疗全身炎症性疾病和感染具有重要意义。除宿主遗传学和疾病状态外，特定微生物的免疫影响还取决于其在复杂微生物群中的行为。微生物群的精确治疗操作需要考虑肠道微生物群组成的高度个体间变异性。鉴于微生物代谢物具有强大的免疫调节功能，可通过全身补充微生物代谢物或抑制其信号通路稳定调节微生物群组成或活性。

　　肠道中的微环境由肠道微生物群和局部先天免疫系统间的相互作用塑造。共生细菌是GALT结构发育和启动各种免疫细胞以获得适当免疫功能所必需的。这些机制包括通过PRR-PAMP识别的信号通路、抗原暴露和呈递，以及通过代谢副产物进行表观遗传调节。已有研究指出，共生菌群和有能力的免疫系统对于自我耐受性的建立至关重要，而生态失调可能会改变局部免疫系统并破坏耐受性。多项研究表明，巨噬细胞和树突状细胞等吞噬细胞以及ILC在抑制自身反应免疫细胞方面具有重要作用。“微生物群-先天免疫-疾病”的轴心尚未巩固，但可能是各种疾病的关键发病机制。在早期阶段通过粪便移植或益生菌给药以逆转生态失调状态可能是一种与自身免疫性疾病的经典治疗相结合的治疗策略。然而，相关研究仍然有限，且得出相互矛盾的结论。这些策略的可行性和有效性仍有待进一步验证。此外，解析肠道微生物群和免疫系统的相互作用可能会促使自身免疫性疾病的治疗取得重大突破。

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