摘要：目的：考察注射用头孢唑肟钠不同充氮量样品pH值、溶液澄清度、溶液颜色、水分、有关物质和聚合物，分析放置于不同条件下的变化趋势，同时考察本品与胶塞的接触程度与时间的影响，为本品提供良好的质量控制参考。方法：对比不同充氮量的样品，在高温、高湿、光照等条件下，样品pH值、溶液澄清度、溶液颜色、水分、有关物质和聚合物。结果：在高温下，不同充氮量样品的pH值均略微下降，溶液颜色、其他最大单个杂质、总杂质和聚合物均呈增长趋势，各指标变化趋势一致；在高湿和光照下，不同充氮量的样品各指标的变化趋势不明显，较稳定。结论：容器中的充氮量对注射用头孢唑肟钠的质量无影响，各充氮条件均可使用，根据实际生产情况，在保证产品质量的同时，本品分装过程可不进行充氮处理。

　　关键词：注射用头孢唑肟钠；充氮量；pH；溶液颜色；有关物质；聚合物

　　0引言

　　注射用头孢唑肟钠的活性组分为头孢唑肟钠，属第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用。本品通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，但口服无效[1]。临床上主要用于治疗敏感菌所致的尿路感染、下呼吸道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。

　　目前，注射用头孢唑肟钠因其技术指标成熟、质量稳定等，在临床中应用较广泛，市场占比较稳定。本品采用粉末直接分装的工艺，充氮为关键工艺步骤之一，充氮能够抑制以氧气为底物的氧化反应，防止药品pH值的显著变化，同时防止胶塞水分的迁移及提高瓶塞盖系统的密封性，因此，为了保证产品的质量，本文通过控制不同的充氮量对注射用头孢唑肟钠进行影响因素实验对比研究，考察充氮量对本品质量的影响。

　　1实验仪器

　　LC-2030C型高效液相色谱仪，日本岛津；CP224C型天平，奥豪司；XS205DU型天平，梅特勒；XS105DU型天平，梅特勒；S220型pH计，梅特勒；YB-2型澄明度检测仪，天大天发；915KF Ti-Touch型水分测定仪，瑞士万通；CheckMate 3型残氧分析仪，AMETEK MOCON；Labonce-120GS型和Labonce-800SD型药品稳定性试验箱，北京兰贝石。

　　2实验样品与试剂

　　头孢唑肟对照品，批号130504-201503，纯度98.5%，中国食品药品检定研究院；A样品，批号：190801，规格：1.0 g，不充氮（含氮量20.9%）；B样品，批号：190802，规格：1.0 g，充氮量13%；C样品，批号：190803，规格：1.0 g，充氮量<3%；乙腈为色谱纯；其他化学试剂均为分析纯。

　　3实验方法与结果

　　3.1样品分装充氮

　　采用中硼硅玻璃模制瓶、抗生素瓶用铝塑组合盖和溴化不覆膜丁基胶塞，分装环境温、相对湿度控制在20℃,45%，对头孢唑肟钠原料进行不同充氮量分装，制成不充氮、充氮体积分数13%、充氮体积分数<3%三组样品。

　　3.2 pH值

　　取本品，加水10 mL溶解，pH值应为6.0~8.0。

　　3.3溶液澄清度

　　取本品，加水10 mL溶解，澄清度应≤1号浊度标准液。

　　3.4溶液颜色

　　取本品，加水10 mL溶解，溶液颜色应≤Y/YG6标准比色液。

　　3.5水分测定

　　取本品，照水分测定法测定，水分质量分数应≤8.5%。

　　注：上述3.2~3.5均参照注射用头孢唑肟钠ChP2020年版[2]质量标准测定。

　　3.6有关物质测定

　　在本品ChP2020年版[2]有关物质方法的基础上，调节流动相A的pH值对杂质进行测定。

　　色谱条件：色谱柱为DIKMA Diamosil C18（2），5μm，4.6 mm×250 mm；流动相A为pH=3.6缓冲液：分别取磷酸氢二钠约2.3 g和枸橼酸约1.4 g，加水溶解，并稀释至1 L，用磷酸调pH值至3.6，流动相B为乙腈，按表1进行梯度洗脱；检测波长254 nm；流速0.8 mL/min；柱温40℃;进样量20μL。

　　3.7聚合物测定

　　国内外药典标准均未收载本品的聚合物检测方法，参考文献[3]的注射用头孢西丁钠聚合物分析方法，建立自拟方法对本品中的聚合物进行测定。

　　色谱条件：色谱柱为TSK-GEL G2000swx1，5μm，7.8 mm×300 mm；流动相为磷酸盐缓冲液［0.005 mol/L Na2HP04溶液-0.005 mol/LNaH2P04溶液（体积比61∶39）］-乙腈（体积比95∶5）；检测波长254 nm；流速0.8 mL/min；进样量10μl。

　　3.8充氮量测定

　　取本品，采用残氧分析仪测定。

　　3.9影响因素考察

　　参考ChP2020年版通则9001，对不同充氮量的样品进行高温、高湿和光照试验。

　　3.9.1高温实验

　　取样品适量，置于60℃稳定性箱中，于第10 d取样检测。结果见表2，不同充氮量样品的pH值均略微下降，溶液的色度下降2个或3个单位，其他最大单个杂质、总杂质和聚合物均呈增长趋势，溶液澄清度、水分和二聚物均无明显变化。

　　3.9.2高湿实验

　　取样品适量，置于92.5%RH、25℃的干燥器中，于第10 d取样检测。结果见表3，高湿下均稳定。

　　3.9.3光照实验

　　取样品适量，置于照度为4 500 Lx±500 Lx，近紫外灯能量为0.6 W/m2的光照箱中，于第10 d取样检测。结果见表4，光照下均稳定。

　　4讨论

　　通过对不同充氮量样品进行影响因素试验质量考察，结果表明，在高温放置10 d，pH由6.3变化至变化至6.1，呈下降趋势，溶液颜色不充氮与充氮量13%样品均变化至<Y3，充氮量<3%样品变化至<Y2，有关物质中其他最大单个杂质质量分数均增长0.1%，总杂质质量分数增长0.2%；聚合物质量分数均增长0.02%；其余指标无明显变化，且所有检测项均在限度内，各指标变化趋势一致；在高湿和光照放置10 d，不同充氮量样品各指标变化趋势不明显，本品在此条件下较稳定。

　　根据文献报道[4-5]，头孢类抗生素与制剂瓶中的氧气发生反应是影响溶液颜色变深的主要原因，而氧气残留量与生产工艺中充氮环节的控制有关。通过表中数据可知，随着放置时间的延长，注射用头孢唑肟钠耗氧现象不明显，溶液颜色的加深、杂质与聚合物的增长均与温度相关，在充氮量<3%与充氮量为13%的组别中，氧气对产品颜色、杂质和聚合物的影响相对小于不充氮的组别，但差异不大。因本品为原料直接分装，制剂瓶中的充氮量对本品的质量无明显影响，各充氮条件均可使用，结合关键工序应尽量减少非必要步骤的原则，同时结合成本及风险评估考虑，在保证产品质量的同时，本品分装过程可不充氮。

参考文献

　　[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010：670-672.

　　[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典（2020年版二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2020：344.

　　[3]袁林，王丽，邱海强.高效分子排阻色谱法测定头孢唑肟钠中聚合物的含量[J].中国抗生素杂志，2016（5）：348-351.

　　[4]王正芳.关于解决注射用头孢西丁钠溶液变色问题的研究[J].医药前沿，2016，6（7）：351-352.

　　[5]陈壮生，刘丽平.注射用头孢呋辛钠粉针澄清度和颜色探讨[J].广东药学院学报，2010，26（5）：459-461.